筋緊張低下言語障害顔面異形を伴う神経発達障害

NEURODEVELOPMENTAL DISORDER WITH HYPOTONIA, IMPAIRED LANGUAGE, AND DYSMORPHIC FEATURES; NEDHILD
Neurodevelopmental disorder with hypotonia, impaired language, and dysmorphic features 筋緊張低下言語障害顔面異形を伴う神経発達障害　616579 AD　 3

低緊張、言語障害、異形性を伴う神経発達障害（NEDHILD）は、CHAMP1遺伝子の変異に起因するまれな病態です。この遺伝子は染色体13q34上に位置し、そのde novo heterozygous変異は、この遺伝子が直接関与することを示しています。NEDHILDは、知的発達障害、言語障害、小頭症、てんかん発作、筋緊張低下、眼科的問題、便秘や胃食道逆流、自閉症や睡眠障害などの行動障害を特徴とする神経発達障害です。

Garrityらによる2021年の要約によれば、この疾患は非常に特異的な臨床的特徴を持ち、遺伝子の変異によって引き起こされることが確認されています。これらの変異は通常、de novo（患者の親から受け継がれず、新たに発生した）であり、この事実は診断と家族計画において重要な情報を提供します。この病態の理解は、患者への適切な治療と支援を提供するうえで不可欠です。

CHAMP1遺伝子の変異は、知的障害、発達遅滞、筋緊張低下、言語遅滞など、さまざまな神経発達障害の原因となっています。

Deciphering Developmental Disorders Study (2015) では、閉塞性睡眠時無呼吸症候群や斜頭症を含む特定の症状を持つ2人の患者が同定され、これらの患者はde novo（新規発生）CHAMP1遺伝子変異を有していました。

Hempelら（2015） は、重度の言語障害や知的障害を持つ5人の患者について報告し、新生児期の摂食障害や筋緊張の低下、精神運動発達の遅れなどの特徴を観察しました。これらの患者には、顔面の特徴や眼科的問題、失調性歩行なども見られました。

Isidorら（2016） は、発達遅滞や知的障害、言語および運動遅延を持つ6人の患者について報告し、行動異常やてんかん発作、筋緊張の低下などが観察されました。

Garrityら（2021年） は、知的障害や発達遅滞、筋緊張の低下を持つ14人の患者の臨床的特徴を報告し、小頭症やてんかん発作、多くの眼科的問題が観察されました。

Levyら（2022年） は、CHAMP1遺伝子変異を持つ患者11人について神経発達の表現型を評価し、発達遅滞、運動遅滞、筋緊張低下、言語遅滞が全員に見られました。歩行異常や自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害の特徴も一部の患者に見られました。

これらの研究は、CHAMP1遺伝子の変異によって引き起こされる症状の範囲と、これらの障害を持つ患者の臨床的管理に関する重要な洞察を提供しています。患者の診断と治療において、これらの特徴を認識することが重要です。

Hempelら（2015年）とIsidorら（2016年）の研究により、NEDHILD（神経発達障害を伴う知的障害）の患者で同定されたCHAMP1遺伝子のヘテロ接合体変異は、de novo（新規に）発生したものであることが示されました。この発見は、CHAMP1遺伝子の変異がNEDHILDの原因の一つである可能性を示唆しています。

De novo変異は、遺伝子の変異が子どもに現れるが、両親から遺伝していない場合を指します。つまり、変異は子どもの遺伝子にのみ存在し、両親の遺伝子には存在しません。この種の変異は、精子や卵子の形成過程、あるいは受精後の初期胚発生過程で発生することがあります。

ヘテロ接合体変異とは、二つの対立遺伝子のうち一方のみが変異している状態を指します。この場合、変異した遺伝子と正常な遺伝子の両方を持つことになります。NEDHILD患者で見つかったCHAMP1遺伝子の変異がヘテロ接合体であり、かつde novoであることは、これらの変異が症状の発現に直接関係している可能性が高いことを示しています。

この説明は、CHAMP1遺伝子の変異とそれが引き起こす発達障害、特にNEDHILD（神経発達障害、知的障害、および言語障害を特徴とする疾患）との関連に関する重要な研究成果を概観しています。CHAMP1遺伝子は、染色体と紡錘体の局在に関与することが知られており、その機能不全は発達障害の原因となり得ます。

Deciphering Developmental Disorders Study (2015): この研究では、診断されていない重度の発達障害を持つ子どもとその両親を調査し、エクソームシークエンシングと染色体再配列検出アレイの組み合わせを用いて、CHAMP1遺伝子に新規の機能喪失変異を持つ患者2名を特定しました。これらの変異は、知的障害、異形、先天異常を伴うことが示されています。

Hempelら (2015): Hempelらは、NEDHILD患者5人からCHAMP1遺伝子の4つの異なるde novo heterozygous truncating mutationを同定しました。これらの変異は、CHAMP1の機能的に重要なC末端ドメインを欠くことで、染色体および有糸分裂紡錘体への局在を制御するCHAMP1の能力に影響を与えると予測されました。

Isidorら (2016): Isidorらは、NEDHILDと関連するCHAMP1の異なるde novo切断型変異を持つ6人の患者を報告しました。これらの変異タンパク質はメタフェーズ細胞でクロマチンに局在しないこと、および間期細胞での異常な核内局在を示すことが観察されました。

Garrityら (2021): この研究では、NEDHILDとCHAMP1遺伝子のde novoヘテロ接合体切断変異を持つ14人の患者を報告し、これらの変異が病態の理解を深めるのに役立ちました。特に、複数の患者で同じナンセンス変異が同定されたことは、特定の変異が疾患の発生において重要な役割を果たしている可能性を示唆しています。

これらの研究は、CHAMP1遺伝子の変異が発達障害、特にNEDHILDにどのように関連しているかを理解する上で重要な進歩を表しています。変異タンパク質の局在と機能の詳細な解析は、これらの遺伝子変異がどのようにして発達過程に影響を与えるかを理解するための鍵となります。これらの知見は、将来的には標的となる治療法の開発に繋がる可能性があります。

INTELLECTUAL DEVELOPMENTAL DISORDER, AUTOSOMAL DOMINANT 40, FORMERLY; MRD40, FORMERLY
MENTAL RETARDATION, AUTOSOMAL DOMINANT 40, FORMERLY

www.omim.org/entry/616579