CHAMP1

CAMP; CHAMP
ZINC FINGER PROTEIN 828; ZNF828
CHROMOSOME 13 OPEN READING FRAME 8; C13ORF8
KIAA1802
●Previous symbols
C13orf8
ZNF828
●Previous names
chromosome 13 open reading frame 8
zinc finger protein 828
●Alias symbols
CAMP
CHAMP
●Alias names
chromosome alignment-maintaining phosphoprotein

染色体の正確な分離は、細胞分裂、特に有糸分裂と減数分裂の過程で極めて重要です。キネトコアは染色体の特定の領域であり、細胞分裂中に微小管が染色体を姉妹染色分体に引っ張り分離するための「係留ポイント」として機能します。この過程で、微小管のキネトコアへの適切な付着が正確な染色体の分離には不可欠であることが知られています。

CHAMP1（Chromosome Alignment Maintaining Phosphoprotein 1）は、キネトコアへの微小管の正確な付着を促進し、メタフェース板上での染色体の整列を維持することにより、このプロセスを支援するタンパク質です。ジンクフィンガー構造を持つことから、DNAやRNA、他のタンパク質との結合能力を有すると考えられ、リン酸化を介してその機能が調節される可能性があります。

Itoh et al.による研究は、CHAMP1のこの役割を明らかにしたもので、キネトコアと微小管の間の接着を促進し、細胞分裂中の染色体の適切な配置と分離を保証する重要なメカニズムを提供します。リン酸化されたCHAMP1は、細胞分裂の制御に関与する他の因子と相互作用し、正確な染色体分離のための複雑なネットワークの一部として機能することが示唆されています。このプロセスの障害は、染色体の不均等分配につながり、がんなどの疾患の原因となる可能性があるため、CHAMP1や関連する分子機構の理解は、細胞生物学および疾病治療の重要な側面を照らし出します。

Neurodevelopmental disorder with hypotonia, impaired language, and dysmorphic features 筋緊張低下言語障害顔面異形を伴う神経発達障害　616579 AD　 3

このテキストは、CHAMP1（またはCAMPとも呼ばれる）というタンパク質のクローニングとその表現に関する研究成果を説明しています。まず、Nagaseらによる2001年の研究で、胎児脳cDNAライブラリーからこのタンパク質がクローニングされ、KIAA1802と命名されたことが紹介されています。このタンパク質は821アミノ酸から構成されており、RT-PCR ELISAを用いた研究で、成人および胎児の様々な組織と特定の成人脳領域で中程度に発現していることが確認されました。

次に、Itohらによる2011年の研究で、ヒト脳cDNAライブラリーを使用したPCRによって同じタンパク質がクローニングされ、CAMPと改名されたことが説明されています。このタンパク質は812アミノ酸からなり、N末端とC末端にそれぞれC2H2型ジンクフィンガーモチーフを持ち、中央領域にはSPEモチーフ、WKモチーフ、FPEモチーフが含まれています。これらのモチーフはタンパク質の機能や細胞内での局在に重要な役割を果たす可能性があります。また、免疫蛍光分析からは、CAMPが有糸分裂細胞の染色体アームや分裂前期から中期の動原体や紡錘体繊維上に局在していることが示されました。

さらに、データベースを用いた解析から、CAMPのオルソログ（機能的に類似した遺伝子）が脊椎動物には存在するが、ミミズ、ハエ、酵母などのより進化の過程で遠い種には見られないことが明らかにされました。これは、CAMPが脊椎動物特有の生物学的過程に関与していることを示唆しています。

Hartz (2015)による研究で、CHAMP1遺伝子は染色体13q34にマッピングされたと記載されています。この結果は、CHAMP1配列（GenBankのAK074894として登録）とヒトの参照ゲノム配列（GRCh38）とのアラインメント（配列の整列）に基づいています。アラインメントとは、DNA、RNA、またはタンパク質配列の類似性を評価し、進化的関係を推測するために、二つ以上の生物学的配列を並べて比較するプロセスです。このプロセスにより、遺伝子の正確な位置をゲノム上で特定することが可能になります。

染色体13q34というのは、染色体13の長腕（q腕）の末端近くの領域を指しています。ゲノム上の特定の位置を示すこのような表記は、遺伝子やその他のゲノム要素のマッピングにおいて重要です。これにより、特定の遺伝子や変異がどのように遺伝的特徴や疾患と関連しているかを理解するための基礎が築かれます。

このテキストは、特定の細胞周期チェックポイントである紡錘体組立チェックポイントとその関連タンパク質、特にMAD2L2とCAMPの機能についての研究結果を要約しています。紡錘体組立チェックポイントは、細胞分裂の過程で染色体が適切に分配されることを保証するために重要な役割を果たします。このチェックポイントは、アナフェーズが開始する前に、すべての染色体が紡錘体の動原体と微小管に正しく接着していることを確認します。

研究によれば、MAD2L2はこのプロセスで中心的な役割を果たし、CAMPというタンパク質がMAD2L2に結合することがItohらによって発見されました。CAMPの役割は、紡錘体の正確な局在と染色体のメタフェーズ板への整列を促進することで、細胞分裂の正常な進行を支援することにあります。CAMPの機能不全（例えば、低分子干渉RNAによるCAMPのノックダウン）は、紡錘体の異常（紡錘体軸の回転、多極紡錘体の形成、不規則なK線維の太さ）と染色体の不適切な整列を引き起こし、結果的に細胞分裂の障害につながります。

CAMPは、分裂期において複数のセリンでのリン酸化が必要であり、キネトコアにおいてCENPEおよびCENPFと共局在しますが、これらのタンパク質とは直接相互作用しません。これらのタンパク質のノックダウンは細胞分裂における染色体配列に影響を与えなかったことから、同じ経路で作用していることが示唆されます。

さらに、CAMPの特定のドメイン（WK領域、SPEモチーフ、FPEモチーフ、C末端ジンクフィンガードメイン）は、MAD2L2との結合、リン酸化、紡錘体／動原体の局在化、染色体の整列において異なる機能を果たします。特に、CAMPのジンクフィンガードメインは、HP1とPOGZとの結合に必要であり、これらの相互作用は細胞分裂における遺伝子のサイレンシングや染色体の構造維持に関与している可能性があります。

このように、MAD2L2とCAMPは細胞分裂の重要なレギュレーターであり、これらのタンパク質の相互作用と機能は、細胞の正確な分裂と遺伝物質の正確な分配に不可欠です。これらの研究結果は、細胞周期制御のメカニズムを理解するための基礎を提供し、細胞分裂異常が関与する疾患の治療に向けた潜在的なターゲットを提示しています。

CHAMP1は、細胞分裂における染色体分離の制御に重要な役割を果たすジンクフィンガータンパク質をコードする遺伝子です。このタンパク質はメタフェース板上での染色体の正しい配列を確保し、姉妹染色体が微小管に接着することを維持する重要な機能を持ちます。CHAMP1は金属イオン結合活性を持つと予測され、キネトコア、核小体、紡錘体に存在し、キネトコアへの紡錘体微小管の付着及びオルガネラへのタンパク質の局在に関与します。この遺伝子の変異は、常染色体優性遺伝形式での知的発達障害40と関連しています。

このテキストは、CHAMP1遺伝子の変異とそれが引き起こす神経発達障害、特にNEDHILD（神経発達障害）に関する重要な研究を要約しています。以下にその主要なポイントを簡潔にまとめます。

Deciphering Developmental Disorders Study (2015年): この研究では、診断されていない重度の発達障害を持つ1,133人の小児とその両親について調査を行い、CHAMP1遺伝子にde novo機能喪失変異を持つ2人の患者を同定しました。これらの患者は筋緊張低下、言語障害、および異形性を伴う神経発達障害を示していました。

Hempelら (2015年): この研究では、血縁関係のない5人のNEDHILD患者からCHAMP1遺伝子の4つの異なるde novo heterozygous truncating mutationを同定しました。これらの変異はCHAMP1の機能的に重要なC末端ドメインを欠くため、染色体および有糸分裂紡錘体への局在を制御する機能が損なわれていると推測されました。

Isidorら (2016年): 別の研究で、6人の非血縁NEDHILD患者から異なるde novo切断型変異が同定されました。これらの変異は、変異タンパク質がクロマチンに局在できないことを示す実験を通じて、その機能的影響が調べられました。

Garrityら (2021年): 最新の研究では、NEDHILDとCHAMP1遺伝子のde novoヘテロ接合体切断変異を持つ14人の無関係な患者が報告されました。このグループには、いくつかのフレームシフト変異とナンセンス変異が含まれており、特定のナンセンス変異は複数の患者で同定されました。

これらの研究は、CHAMP1遺伝子の変異が神経発達障害の一因となる可能性があることを示しています。変異によって引き起こされるタンパク質の機能喪失や局在の変化が、患者の発達障害の症状にどのように関連しているかを理解することは、将来的な治療法の開発に向けた重要なステップです。

アレリック・ヴァリアント（8例）：ClinVar はこちら

.0001 低緊張、言語障害、形態異常を伴う神経発達障害
チャンプ1、TRP334TER
筋緊張低下、言語障害、形態異常を伴う神経発達障害（NEDHILD; 616579）の男児において、Deciphering Developmental Disorders Study（2015）は、CHAMP1遺伝子におけるde novo heterozygous c.1002G-A転移を同定し、trp334-to-ter（W334X）置換をもたらした。この変異の機能研究は行われなかった。

.0002筋緊張低下、言語障害、異形性を伴う神経発達障害
CHAMP1, ARG497TER (rs782397980)
筋緊張低下、言語障害、および形態異常を伴う神経発達障害（NEDHILD；616579）の女児において、Deciphering Developmental Disorders Study（2015）は、CHAMP1遺伝子におけるde novo heterozygous c.1489C-T転移を同定し、arg497-to-ter（R497X）置換をもたらした。この変異体の機能研究は行われなかった。

Garrityら（2021年）は、CHAMP1遺伝子のR497X変異をヘテロ接合性で有する血縁関係のないNEDHILD患者4人を同定した。全ゲノム配列決定により同定された変異はde novoであった。機能研究は行われなかった。

.0003筋緊張低下，言語障害，形態異常を伴う神経発達障害
チャンプ1、2-bp欠損、1866CA
筋緊張低下、言語障害、形態異常を伴う神経発達障害（NEDHILD; 616579）を有するヨーロッパ系の4歳男児（A家系）において、Hempelら（2015）は、CHAMP1遺伝子のde novo heterozygous 2-bp欠失（c.1866_1867delCA）を同定し、フレームシフトと早期終止（Asp622GlufsTer8）をもたらした。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認されたが、dbSNP (build 136)、1000 Genomes Project、ExACデータベースには存在しなかった。この変異の機能研究は行われていないが、この変異は機能的に重要なC末端ドメインを欠く切断型タンパク質になると予測された。

.0004 低緊張、言語障害、異形性を伴う神経発達障害
チャンプ1, gln590ter
低緊張、言語障害、異形性を伴う神経発達障害（NEDHILD; 616579）を有するオランダ系3歳男児（B家系）において、Hempelら（2015年）は、CHAMP1遺伝子におけるde novo heterozygous c.1768C-T転移を同定し、gln590-to-ter（Q590X）置換をもたらした。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認されたが、dbSNP（ビルド136）、1000ゲノムプロジェクト、ExACデータベースには存在しなかった。この変異の機能研究は行われなかったが、この変異は機能的に重要なC末端ドメインを欠く切断型タンパク質になると予測された。

.0005筋緊張低下、言語障害、形態異常を伴う神経発達障害
チャンプ1, arg398ter
低身長症、言語障害、および形態異常を伴う神経発達障害（NEDHILD; 616579）を有するオランダ系18歳男児（C家系）において、Hempelら（2015年）は、CHAMP1遺伝子のde novo heterozygous c.1192C-T転移を同定し、arg398-to-ter（R398X）置換をもたらした。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認されたが、dbSNP（ビルド136）、1000ゲノムプロジェクト、ExACデータベースには存在しなかった。この変異体の機能研究は行われなかったが、変異は機能的に重要なC末端ドメインを欠く切断型タンパク質になると予測された。Hempelら（2015）は、同じde novo R398X変異が、トリオのエクソーム配列決定を受けた重度知的障害者51人のうち1人で、Rauchら（2012）によって同定されたことを指摘している。この患者（E家）は、患者Cと同様の表現型を有していた。

.0006 低緊張、言語障害、異形性を伴う神経発達障害
チャンプ1, 1-bp 欠失, 635c
オランダ系3歳女児（D家系）で、筋緊張低下、言語障害、形態異常を伴う神経発達障害（NEDHILD; 616579）があり、Hempelら（2015）はCHAMP1遺伝子にde novo heterozygous 1-bp欠失（c.635delC）があり、フレームシフトと早期終止（Pro212LeufsTer7）を生じていることを同定した。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認されたが、dbSNP（ビルド136）、1000ゲノムプロジェクト、ExACデータベースには存在しなかった。この変異の機能研究は行われなかったが、この変異は機能的に重要なC末端ドメインを欠く切断型タンパク質になると予測された。

.0007 低緊張、言語障害、異形性を伴う神経発達障害
チャンプ1, TRP348TER
低身長症、言語障害、および形態異常を伴う神経発達障害（NEDHILD; 616579）を有する男児（家族4）において、Isidorら（2016）は、CHAMP1遺伝子におけるde novoのヘテロ接合性c.1043G-A転移（c.1043G-A, NM_032436.2）を同定し、その結果、trp348からter（W348X）への置換が生じた。この変異は全ゲノム配列決定によって同定され、サンガー配列決定によって確認されたが、公開されている変異データベースにも、6,500のエクソームからなる自社データベースにも存在しなかった。W348X変異を持つCHAMP1をHeLa細胞で発現させると、野生型CHAMP1とは異なり、変異タンパク質はクロマチンに局在しないことが示された。間期細胞では、野生型CHAMP1タンパク質はヘテロクロマチンに局在したが、変異型タンパク質は細胞質に局在した。

.0008 低緊張、言語障害、形態異常を伴う神経発達障害
チャンプ1, 2bp欠損, 1876ag
Isidorら（2016）は、筋緊張低下、言語障害、形態異常を伴う神経発達障害（NEDHILD；616579）の女児（家族3）において、CHAMP1遺伝子のde novo heterozygous 2-bp欠失（c.1876_1877delAG、NM_032436.2）を同定し、フレームシフトと早期終止（Ser626LeufsTer4）をもたらすと予測した。この変異は全ゲノム配列決定によって同定され、サンガー配列決定によって確認されたが、公開されている変異データベースにも、6,500のエクソームからなる自社データベースにも存在しなかった。c.1876_1877delAG変異を持つCHAMP1をHeLa細胞で発現させたところ、ヘテロクロマチンに局在する野生型CHAMP1とは異なり、変異タンパク質は核内シグナルが拡散しており、クロマチンに局在できない可能性が高いことが示された。

https://www.omim.org/entry/616327