疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
三好型ミオパチーは、特に身体の中心から離れた筋肉（遠位筋）に筋力低下が現れる進行性の筋疾患です。典型的には、成人期の初期から中期にかけて発症し、最初にふくらはぎの筋力低下や萎縮が片側または両側に現れます。片側にのみ筋力低下が生じた場合、ふくらはぎの大きさが左右で異なる非対称性が見られ、患者はつま先立ちが困難になることがあります。
この病気は徐々に進行し、筋力低下はふくらはぎから太ももや臀部の筋肉、さらに上腕や肩の筋肉にも広がります。病状が進行すると、階段の上り下りや長時間の歩行が困難になり、最終的に一部の患者では車椅子が必要になることもあります。
まれに、三好型ミオパチーの患者には不整脈が発症することがあります。また、三好型ミオパチー患者の血液中にはクレアチンキナーゼ（CK）という酵素の濃度が高くなっており、これは筋肉の損傷や筋疾患の兆候を示しています。
● まとめ
– 遠位筋（特にふくらはぎ）の筋力低下と萎縮が初期症状。
– 徐々に進行し、筋力低下が脚や腕に広がる。
– 不整脈が発症することもあるが、まれ。
– クレアチンキナーゼ（CK）が高値を示し、筋疾患を示唆。
臨床的特徴
● 初期の報告
– Miyoshiら（1967年）は、常染色体劣性遺伝様式で遺伝する遠位筋ジストロフィーを持つ日本人の2家族4人の患者について報告しました。その後、佐々木ら（1969年）と井手田ら（1973年）もそれぞれ患者を報告しました。
– Miyoshiら（1986年）の研究では、17例の詳細な症例報告が行われ、その中で近親婚が多く、典型的な発症年齢が16歳から20歳であることが明らかになりました。主にふくらはぎや前腕の筋力低下と萎縮が見られ、手や足の小筋はほとんど影響を受けませんでした。
● 表現型の違いと類似性
– Miyoshiらは、この疾患がウェランダーミオパチーとは異なることを指摘しています。ウェランダーミオパチーでは、踵立ちができない一方、つま先立ちは可能です。対照的に、三好型ミオパチーでは、初期段階でつま先立ちができないが、踵立ちは可能です。
● 遺伝的多様性と修飾因子
– Weilerら（1996年）は、カナダの先住民の大家系において、筋ジストロフィー患者が近位筋型の筋力低下（LGMD）や遠位筋型の筋力低下（三好型筋ジストロフィー）を示す場合があり、同じ遺伝子変異が異なる表現型を引き起こすことを報告しました。この表現型の違いは、追加の修飾因子が関与している可能性が示唆されています。
● 分子遺伝学的解析
– Illaら（2007年）は、DYSF遺伝子におけるホモ接合性変異（G519R）を報告し、三好型ミオパチーの発症に関連付けました。また、ヘテロ接合型の保因者が軽度の遅発性筋症状を発症する可能性も示唆されています。
– Spulerら（2008年）は、ジスフェルリン遺伝子における特定の変異（G299W）がアミロイド線維の蓄積を引き起こすことを報告し、変異によりジスフェルリンのタンパク質構造が不安定化し、アミロイドが形成される可能性を示唆しました。
● 結論
三好型筋ジストロフィーは、DYSF遺伝子の変異によって引き起こされ、主に遠位筋の筋力低下と萎縮が特徴です。この疾患は、表現型の多様性があり、肢帯型筋ジストロフィーやその他の遠位型筋疾患との間で遺伝的および臨床的な重複が見られることがあります。
マッピング
続いて、Weiler ら（1996年）の研究では、カナダの一族において、肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）と遠位筋症（MM）の両方の特徴を持つ患者を調査し、遺伝子座が2pに位置していることを示しました（LODスコアは3.0以上）。この研究では、LGMD2B遺伝子座が2p上に位置していることが確認されましたが、患者がホモ接合型であるという仮説は否定されました。代わりに、D2S291-D2S145-D2S286のマイクロサテライトマーカーの分析により、患者間で2つの異なるコアハプロタイプが存在することが明らかになりました。このことから、独立した起源を持つ2つの変異アレルが存在する可能性が示唆されました。
さらに、Bejaoui ら（1998年）は、チュニジア出身の2つの近親交配家族を対象に、筋ジストロフィーの原因遺伝子座を調査し、360kbのセグメントにまで絞り込みました。この遺伝子座にはβ-アドデュシン遺伝子（102681）が含まれていましたが、筋ジストロフィー患者においてこの遺伝子に一貫した変異は見つかりませんでした。
また、ウェランダー遠位筋ジストロフィーも2p13と関連していますが、フォン・テルら（2003年）の拡張連鎖解析により、ジスフェルリン遺伝子がこの疾患の原因ではないことが示されました。これにより、ウェランダー遠位筋ジストロフィーとジスフェルリン遺伝子は異なる病因を持つことが明確になりました。
遺伝
頻度
原因
DYSF遺伝子の変異は、三好型筋ジストロフィー1型に加えて、肢帯型筋ジストロフィー2B型（LGMD2B; 253601）や、前脛骨筋に症状が現れる遠位筋症（DMAT; 606768）も引き起こします。これらの疾患は、同じ遺伝子の変異が原因で、筋力低下や筋肉の萎縮を引き起こす疾患群として関連付けられています。
三好型筋ジストロフィー（MMD）は、常染色体劣性遺伝による骨格筋疾患で、典型的には20歳代に発症します。特徴的な症状は、遠位筋（特に腓腹筋やヒラメ筋）の筋力低下と萎縮です。この筋力低下は上下肢に影響を及ぼしますが、手の内在筋には影響が見られません。進行すると、大腿筋や臀筋にも筋力低下が広がる可能性があります。患者は、つま先立ちや階段の昇降が困難になり、歩行も制限されることがありますが、多くの場合、歩行は維持されます。
血液検査では、血清中のクレアチンキナーゼ（CK）濃度が増加しており、筋生検では筋細胞の壊死やジストロフィー性変化が確認されます。
● 三好型筋ジストロフィーの遺伝的多様性
三好型筋ジストロフィーは、遺伝的に多様な疾患です。これには以下のような型があります：
– MMD1は、染色体2p13に位置するDYSF遺伝子の変異が原因です。
– MMD2（613318）は、10番染色体短腕に位置する遺伝子が関連しています。
– MMD3（613319）は、11番染色体長腕に位置するANO5遺伝子（608662）の変異によって引き起こされます。
また、三好型筋ジストロフィーと症状が似た疾患として、ウェランダーミオパチー（604454）という常染色体優性遺伝形式の晩発性遠位筋症も存在します。
三好型ミオパチー（Miyoshi Myopathy, MMD1）は、DYSF遺伝子における100を超える変異によって引き起こされることが明らかになっている遺伝性筋疾患です。この疾患は、特に足の遠位筋（身体の中心から遠い筋肉）における進行性の筋力低下と萎縮を特徴としています。
DYSF遺伝子は、筋膜修復に関与するタンパク質であるジスフェルリンをコードしています。三好型ミオパチー患者に見られる変異は、ジスフェルリンタンパク質の1つのアミノ酸を変化させ、これがタンパク質の機能を低下させたり、まったく機能しないタンパク質を生成することにつながります。たとえば、日本人の祖先を持つ人々によく見られる変異は、ジスフェルリンの999番目のアミノ酸であるトリプトファンがシステインに置き換わる（W999C）変異です。
通常、ジスフェルリンは筋膜の損傷を修復する役割を果たしますが、このタンパク質が欠乏すると、筋膜が損傷しても修復されず、損傷が蓄積し、最終的に筋繊維が萎縮します。これが三好型ミオパチーの進行性の筋力低下や筋萎縮の原因です。ただし、この疾患の特徴的な筋肉の分布に基づく筋力低下と委縮のパターンがどのように生じるかは、まだ完全には解明されていません。
また、三好型ミオパチーは、同じDYSF遺伝子の変異が原因であり、他の筋疾患である肢帯型筋ジストロフィー2型B（LGMD2B）と多くの特徴を共有しています。このため、三好型ミオパチーをLGMD2Bのバリアントとみなす研究者もおり、これらの疾患が同じ疾患スペクトラム上に位置する可能性が示唆されています。
● まとめ
– 三好型ミオパチーは、DYSF遺伝子の変異によって引き起こされる進行性筋疾患で、足の遠位筋の筋力低下と萎縮が主な特徴です。
– 日本人に多く見られる変異の1つは、W999C変異で、ジスフェルリンタンパク質の機能が損なわれ、筋膜の修復能力が低下します。
– LGMD2Bとの関連性が強く、三好型ミオパチーをそのバリアントと考える見解もあります。
診断
解析には、以下の手法が使用されました：
– ゲノムDNAシークエンシング
– mRNA分析
– アレイCGH（比較ゲノムハイブリダイゼーション）
– PCR
その結果、65種類の異なる変異がDYSF遺伝子全体で確認されましたが、特定の「ホットスポット」（頻繁に変異が集中する領域）は見つかりませんでした。これに基づき、Cacciottoloらは、DYSF遺伝子が非常に大きく、その全体の配列決定が困難であることを指摘しています。しかし、ジスフェルリンの発現が20%未満に減少していることが、LGMD2BまたはMMD1に関連するDYSF遺伝子変異を100%の精度で特定するために非常に有効であると結論づけました。
この研究は、ジスフェルリン欠損に関連する疾患を特定するための診断的手法として、ウェスタンブロットを活用する意義を強調しています。
分子遺伝学
これにより、これらの疾患が異なる臨床表現型を示すにもかかわらず、同じ遺伝子の変異が原因であることが明らかになりました。両疾患は、筋力低下の部位や進行速度が異なる場合がありますが、根本的には同じ遺伝子の機能不全に起因するものです。この研究は、ジスフェルリン遺伝子が筋疾患において重要な役割を果たしていることを強調しています。
用語
ジスフェルリノパチーは、筋肉の膜修復機能に重要な役割を果たすジスフェルリンタンパク質の機能不全が原因で起こる疾患群を指します。LGMD2Bは、主に体幹や四肢の近位筋に影響を与えるのに対して、三好型ミオパチーは主に下肢の遠位筋に筋力低下が現れるという臨床的な違いがありますが、いずれも同じDYSF遺伝子の変異によって引き起こされるため、同じ分子基盤を持つ疾患とされています。
この総説で、Bushby はこれらの疾患をまとめてジスフェルリノパチーと呼び、同じ遺伝的メカニズムが異なる臨床症状を生じさせることに注目しています。
疾患の別名
Miyoshi distal myopathy
Miyoshi muscular dystrophy
MMD
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
