疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
この遺伝子変異は、骨格筋タンパク質ジスフェルリンの欠陥を引き起こし、その結果として進行性の筋力低下や筋萎縮が特徴的な筋ジストロフィーが発症します。DYSF遺伝子の変異によって引き起こされる他のアレリックな疾患として、三好型ミオパチー（MDM1; 254130）や脛骨前部発症遠位筋ミオパチー（DMAT; 606768）があります。これらの疾患は、特に遠位筋に影響を与える疾患ですが、ジスフェルリンの欠損という共通の遺伝的要因に基づいています。
また、肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）の多様な表現型や遺伝的背景に関しての議論については、関連するエントリであるLGMDR1（253600）も参照してください。これは、他の肢帯型筋ジストロフィーの形態や遺伝的多様性を理解するための有用なリソースです。
用語
1. 遺伝形式（常染色体優性は “D”、常染色体劣性は “R” で表記）
2. 発見順（番号付け）
3. 影響を受けるタンパク質（疾患に関連するタンパク質名）
この命名法に従い、以前はLGMD2Bと呼ばれていた疾患はLGMDR2（Limb-Girdle Muscular Dystrophy, Recessive 2）と名称変更されました。
また、肢帯型筋ジストロフィーに関する総説において、Bushby（1999年）は、常染色体優性遺伝の8つの型と常染色体劣性遺伝の5つの型を含め、三好型ミオパチーとLGMD2Bを総称して「ジスフェルリノパチー」（dysferlinopathy）と呼びました。この用語は、DYSF遺伝子（ジスフェルリン遺伝子）の変異によって引き起こされる疾患群を指します。
臨床的特徴
Weiler ら（1996年）の報告は、カナダの先住民の大規模な家族において、同じ家系で異なる臨床表現型、つまり肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）と遠位筋優位の筋力低下を示す患者が共存することが明らかになった重要な例です。7人の患者がLGMDに一致する筋力低下を示し、一方で2人の患者は三好型ミオパチー（MMD）に一致する遠位筋優位の筋力低下と筋萎縮を示しました。両方の疾患型において、血清CK値が著しく上昇しており、筋生検の結果も類似していました。筋線維の壊死、結合組織の増加、および再生性変化が観察され、どちらのタイプの患者にも共通する特徴として確認されました。家族内で異なる表現型が見られることは、LGMD2Bおよび三好型ミオパチーが同じ遺伝的基盤、すなわちジスフェルリン遺伝子の変異に起因するアレリックな疾患であることを示唆するものでした。
Illarioshkin ら（1996年）は、ロシアのダゲスタン地方の孤立した山岳村の6世代にわたる近親婚家系を調査し、異なる進行性筋ジストロフィーの発症を報告しました。最初のグループは、15歳から30歳で発症し、25年間の病歴の中で歩行不能に至る典型的なLGMDを示しました。このグループの筋力低下は下肢の近位筋から始まり、最終的には上肢の筋力にも影響を及ぼしました。一方、第二のグループは、10代後半に脛骨およびふくらはぎの筋肉に限局した遠位筋筋力低下を呈し、進行は遅く、近位筋にはあまり影響を及ぼしませんでした。筋生検では、どちらの表現型も筋線維の変性を示していましたが、病理学的な特異性は認められませんでした。これらの発見により、LGMDと三好型ミオパチーの遺伝的背景に同じジスフェルリン遺伝子の変異が関与している可能性が示唆されました。
Bashir ら（1998年）は、リビア系ユダヤ人の8つの家族においてLGMD2Bの発症を報告しました。これらの家族の25人の患者は、12歳から39歳の間に筋力低下を発症し、平均発症年齢は19.5歳でした。下肢の症状は上肢の症状よりも早く発症し、13人（52%）の患者は下腿の遠位筋、特に腓腹筋に筋力低下を示しました。さらに、数名の患者は一時的なふくらはぎの腫れを訴えました。患者間および家族間で筋力低下の分布にばらつきが見られ、6人の患者のみが歩行能力を失いましたが、これは全員が35歳以上であったことから、比較的高齢になるまで歩行可能であったことが示されました。筋生検では慢性の筋原性変化が認められ、すべての患者で血清CK値が正常値の10～25倍に上昇していました。
Passos-Bueno ら（1999年）は、ブラジルの40家族140人の常染色体劣性LGMD患者を調査し、LGMD2B患者とLGMD2A患者の比較を行いました。LGMD2A患者はより重症化しやすく、ふくらはぎの肥大もより頻繁に発生していました（LGMD2A患者の86%に対し、LGMD2B患者の13%）。一方で、LGMD2B患者は、つま先で歩くことが困難になることが多く、70%がこの症状を示していました（LGMD2A患者は18%）。これにより、LGMD2Bと他のLGMD型との間に、病理学的および臨床的な差異が存在することが明らかになりました。
McNally ら（2000年）は、イエメン系ユダヤ人の近親婚家系でLGMD2Bの発症が見られた例を報告しました。患者は主に20歳代後半から下肢の遠位および近位筋にゆっくりと進行する筋力低下を示し、10年以内に上肢にも筋力低下が広がりました。患者の血清CK値は非常に高く、筋生検では炎症性プロセスが観察されました。ジスフェルリン遺伝子の突然変異（609003.0008）が同定され、遺伝子の変異が筋ジストロフィーの原因であることが確認されました。この研究では、LGMD2Bの患者に炎症性変化が認められたことが特筆されており、これが他のLGMD型とは異なる所見として報告されています。
Illa ら（2007年）は、スペインの家系でLGMD2Bを発症した例を報告し、DYSF遺伝子の変異が複合ヘテロ接合で存在することが判明しました。この研究では、家系内で異なる表現型が見られたことが報告され、ヘテロ接合の変異保有者が軽度の症状を呈する可能性が示唆されました。また、発症年齢や筋力低下の進行速度にばらつきがあり、同じ遺伝子変異が異なる臨床的表現型を引き起こすことが確認されました。
Spuler ら（2008年）は、複合ヘテロ接合性のDYSF遺伝子変異を持つLGMD2Bの患者について報告しました。骨格筋生検でアミロイド線維が確認され、アミロイドは血管壁および筋細胞膜に蓄積していました。ジスフェルリンのタンパク質構造の不安定性がアミロイド線維形成を引き起こす原因である可能性が示唆されました。これは、ジスフェルリン欠損が単に筋力低下や筋萎縮を引き起こすだけでなく、アミロイド蓄積と関連している可能性があることを示す重要な知見です。
これらの研究に基づき、LGMD2Bおよび三好型ミオパチーは、同じジスフェルリン遺伝子変異によって引き起こされるジスフェルリノパチー（dysferlinopathy）として位置付けられ、遺伝子変異による臨床的表現型の多様性が明らかにされています。
臨床的ばらつき
Paradas ら（2009年）は、DYSF遺伝子におけるホモ接合性終止変異（2779delG; 603009.0021）に関連する先天性筋ジストロフィーを発症した2歳と5歳のスペイン人の兄弟について報告しています。これらの患者は、通常は成人期に発症することが多いジスフェルリン関連筋ジストロフィー（ジスフェルリノパチー）と異なり、乳児期から症状を示した点で特徴的です。
● 臨床症状:
– 2歳と5歳の兄弟は、乳児期から低緊張（筋力の低下）が認められ、筋力の発達に遅れが見られました。
– 両者とも、歩行やランニング、階段の昇降が困難であり、運動発達に問題がありました。
– 頚部および骨盤筋の筋力低下が確認され、筋力が徐々に低下していく様子が観察されました。
– 年長の兄弟（5歳）は、3歳以降に血清クレアチンキナーゼ（CK）値の増加が見られましたが、これは筋損傷の指標となるものです。
– 患者には、筋肥大や顔面・球麻痺運動機能の異常は認められず、骨格異常も見られませんでした。
● MRI所見:
– 年長の5歳の兄弟では、MRI検査でハムストリング筋および内側腓腹筋の筋浮腫が見られました。筋浮腫は、筋肉内の炎症や損傷を反映するものであり、筋ジストロフィーの特徴的な所見です。
– 一方で、2歳のもう1人の患者には、MRIで筋浮腫は認められませんでした。このことは、年齢や疾患の進行度による筋損傷の違いを示唆しています。
● 筋生検結果:
– 筋生検では、軽度のジストロフィー性変化（筋線維の異常）が確認され、特にジスフェルリンタンパク質の発現が欠如していることが示されました。これは、ジスフェルリン欠乏による筋ジストロフィーの特徴的な所見です。
● 診断および考察:
– この兄弟における疾患は、通常の成人発症型のLGMD2Bや三好型ミオパチーとは異なり、幼少期発症の先天性筋ジストロフィーとして新たな表現型である可能性が指摘されています。
– Paradas ら（2009年）は、この兄弟が示す疾患の早期発症と、これまでDYSF変異と関連付けられていなかった表現型を強調しました。これは、遺伝的修飾因子や環境要因が関与している可能性があり、さらなる研究が必要とされています。
この研究は、ジスフェルリン関連筋ジストロフィーが非常に多様な臨床像を持つことを示し、新しい表現型の可能性があることを示唆しています。また、幼少期発症のジスフェルリン関連筋疾患は、早期診断と治療介入の重要性を強調しています。
マッピング
Passos-Buenoら（1993年）の研究では、LGMDにおける遺伝的異質性が示唆され、6家族がLGMD2A遺伝子座から除外されました。この結果は、LGMDの原因となる遺伝子が複数存在する可能性を示しています。
Bashirら（1994年）は、LGMD2B遺伝子を2p16-13上にマッピングし、最大LODスコア3.57を得ています。これは、10代後半に発症し、進行が比較的緩やかな筋ジストロフィーの一形態と関連しています。その後、Bashirら（1996年）は、この遺伝子座の精密なマッピングを進め、2p13.3および2p13.1の間の領域にLGMD2B遺伝子が位置することを確認しました。
Weilerら（1996年）は、カナダの先住民家族において、LGMD2Bおよび三好型ミオパチーの両方が同じ遺伝子座に関連していることを明らかにしました。この研究では、異なるハプロタイプが存在することが確認され、2つの疾患が同じ遺伝子変異によって引き起こされることを示唆していますが、表現型の違いには遺伝的および環境的な要因が関与していると考えられています。
Illarioshkinら（1996年）もまた、2p領域にLGMDと遠位筋ミオパチーが関連していることを報告し、D2S291において最大LODスコア5.64を示しました。彼らは、ホモ接合型マーカーを持つ患者に共通の遺伝的基盤があることを示し、臨床表現型の違いが同じ遺伝子座に起因する可能性を強調しました。
この一連の研究は、LGMD2Bおよび三好型ミオパチーが同じ遺伝子であるDYSF遺伝子に関連しており、その遺伝的多様性が臨床表現型に影響を与えることを示しています。また、LGMD2BやMMD1に関連する遺伝子変異の発見により、さらなる遺伝子修飾因子や環境的要因の研究が必要であることが示されています。
遺伝
頻度
原因
肢帯型筋ジストロフィー2B型（LGMD2B）は、肩、臀部、大腿部、上腕などの肢帯筋と呼ばれる筋肉群が主に影響を受けます。筋力低下や筋肉の消耗が進行し、日常生活に支障をきたすようになることが多いです。これにより、階段の昇降や歩行が困難になることがあります。
DYSF遺伝子変異は、ジスフェルリンの構造を変えたり、タンパク質の欠損を引き起こしたりすることで、筋線維の修復プロセスを妨害します。通常、ジスフェルリンは筋肉が損傷した際に細胞膜の修復を促進する役割を果たしていますが、変異によりその機能が果たされない場合、損傷が蓄積し、最終的に筋力低下や筋肉の変性を引き起こします。これらの変異がもたらす炎症や筋肉の変性は、筋ジストロフィー特有の症状である進行性の筋力低下を引き起こします。
ジスフェルリノパチーは、肢帯型筋ジストロフィーだけでなく、三好型ミオパチーのように、身体の中心から遠い筋肉（遠位筋）に影響を及ぼす異なる疾患を引き起こすこともあります。これらの疾患は共通して、筋膜の修復能力の低下が筋肉の損傷蓄積を引き起こし、最終的に筋肉の退行性変化へとつながります。
診断
● 解析手法:
研究では、以下のような網羅的な変異解析手法が採用されました。
– ゲノムDNAシークエンシング: 遺伝子全体の塩基配列を読み取る方法。
– mRNA分析: 転写産物の解析により、どの変異が遺伝子発現に影響しているかを確認。
– アレイCGH（比較ゲノムハイブリダイゼーション）: 大規模な遺伝子欠失や重複の検出。
– PCR（ポリメラーゼ連鎖反応）: 特定領域の増幅と変異の確認。
● 主な発見:
– DYSF遺伝子に65種類の異なる変異が確認されました。これらの変異は個々の患者において異なり、ホットスポット（特定の部位に集中する変異箇所）は見られませんでした。これは、DYSF遺伝子の変異が広範囲にわたって発生しうることを示しています。
– DYSF遺伝子のサイズが非常に大きいため、その配列決定が難しいことが強調されました。DYSF遺伝子は55エクソンを持ち、変異解析においても挑戦が多いとされています。
● タンパク質分析:
研究において、骨格筋または末梢血単球を用いたジスフェルリンタンパク質の分析が実施されました。ジスフェルリンタンパク質の正常値の20%以下への減少が見られた場合、それはDYSF遺伝子変異によるLGMD2B/MMD1（ジスフェルリノパチー）を示す確実な診断マーカーとなりうることが示されました。このタンパク質分析は、臨床診断において100%の精度でジスフェルリノパチーを特定できることが結論づけられています。
● 意義:
この研究は、LGMD2Bや三好型ミオパチーのようなジスフェルリノパチーの確定診断において、ジスフェルリンのタンパク質レベル測定が重要なツールであることを示しました。また、DYSF遺伝子の大きさや変異の多様性が、診断や解析を困難にしている点も強調されています。
分子遺伝学
Weilerら（1996年）が報告したカナダの先住民家族では、LGMD2Bと三好型ミオパチー（MM）の患者の両方が、DYSF遺伝子におけるP791R変異（603009.0007）のホモ接合性を示していました。Weilerら（1999年）は、この変異が家系内で共通の起源を持つことを発見し、患者の筋肉のジスフェルリン量がMM患者で11%、LGMD2B患者で15%と、両者のジスフェルリンレベルは非常に似ていることが示されました。筋組織の免疫染色でも、両疾患を区別するのが困難であったことから、表現型における違いはジスフェルリン以外の要因が関与している可能性が示唆されています。
ロシアの大家族において、Illarioshkinら（2000年）は、LGMD2Bおよび三好型ミオパチーの両方を引き起こすDYSF遺伝子のホモ接合性変異（V67D; 603009.0009）を特定しました。この変異も、ジスフェルリンの発現低下によって引き起こされる異なる表現型に関連しており、ジスフェルリン異常の結果として、同一家系内で多様な疾患表現型が現れることが確認されました。
スペインのSueca出身の5家族において、Vilchezら（2005年）は、DYSF遺伝子におけるホモ接合性終止変異（R1905X; 603009.0012）を発見しました。興味深いことに、この変異を持つ家族は、三好型ミオパチー、遠位型ミオパチー、LGMD2Bの異なる表現型を示していました。各家族内では同じ表現型が一貫して見られたものの、家族間での違いが見られたことから、同一の遺伝的変異が多様な筋疾患を引き起こすことが明らかになりました。この発見は、地域的な創始者効果による遺伝的多様性が疾患の発現に影響を与えている可能性を示しています。
集団遺伝学
ポルトガル人男性6人のLGMD2B患者に関するSantosら（2010年）の研究では、DYSF遺伝子における新たな変異（5492G-A; 603009.0022）が特定されました。7人目の患者は、5492G-A変異と別の病原性DYSF変異を持つ複合ヘテロ接合型でした。この5492G-A変異は240の対照アレルには見られず、ハプロタイプ分析から創始者効果があることが示唆されました。7人の患者は全員、ポルトガル北部の内陸部に起源または居住していました。表現型には個人差があり、ほとんどの患者は肢帯型筋ジストロフィーを発症しましたが、1人は下肢遠位筋の筋力低下を示し、別の1人は心不整脈を発症するなどのばらつきが見られました。このことは、同じ遺伝的変異でも異なる臨床症状を引き起こす可能性があることを示しています。
疾患の別名
MUSCULAR DYSTROPHY, LIMB-GIRDLE, TYPE 3; LGMD3
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
