疾患概要
autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy-1 (LGMDR1)
以前LGMD2Aと呼ばれていた常染色体劣性肢帯型筋ジストロフィー-1（LGMDR1）は、染色体15q15のカルパイン-3（CAPN3; 114240）遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされるとされています。この疾患は主に近位筋を侵し、多くの患者が小児期に歩行困難を経験し、進行性であり、肩甲骨翼状片、ふくらはぎの仮性肥大、拘縮などが特徴です（Mercuriら、2005年）。一方、CAPN3遺伝子のヘテロ接合体変異は、発症が遅く症状が軽い常染色体優性肢帯型筋ジストロフィー-4（LGMDD4; 618129）を引き起こすことがあります。これらの疾患は、筋肉の構造と機能に重要な影響を及ぼし、遺伝的診断と治療に重要な情報を提供します。
遺伝的不均一性
LGMDR1 (253601): 以前はLGMD2Aと呼ばれ、カルパイン-3遺伝子(CAPN3; 114240)の変異による。
LGMDR2 (253601): dysferlin遺伝子 (DYSF; 603009) の変異による。
LGMDR3 (608099): α-サルコグリカン遺伝子 (SGCA; 600119) の変異による。
LGMDR4 (604286): β-サルコグリカン遺伝子 (SGCB; 600900) の変異による。
LGMDR5 (253700): γ-サルコグリカン遺伝子 (SGCG; 608896) の変異による。
LGMDR6 (601287): δ-サルコグリカン遺伝子 (SGCD; 601411) の変異による。
LGMDR7 (601954): telethonin遺伝子 (TCAP; 604488) の変異による。
LGMDR8 (254110): tripartite motif-containing 32遺伝子 (TRIM32; 602290) の変異による。
LGMDR9 (607155): fukutin-related protein遺伝子 (FKRP; 606596) の変異による。
LGMDR10 (608807): titin遺伝子 (TTN; 188840) の変異による。
LGMDR11 (609308): protein-O-mannosyltransferase 1遺伝子 (POMT1; 607423) の変異による。
LGMDR12 (611307): anoctamin 5遺伝子 (ANO5; 608662) の変異による。
LGMDR13 (611588): fukutin遺伝子 (FKTN; 607440) の変異による。
LGMDR14 (613158): protein-O-mannosyltransferase 2遺伝子 (POMT2; 607439) の変異による。
LGMDR15 (613157): protein O-linked mannose β1,2-N-acetylglucosaminyltransferase 1遺伝子 (POMGNT1; 606822) の変異による。
LGMDR16 (613818): dystroglycan 1遺伝子 (DAG1; 128239) の変異による。
LGMDR17 (613723): plectin遺伝子 (PLEC1; 601282) の変異による。
LGMDR18 (615356): trafficking protein particle complex 11遺伝子 (TRAPPC11; 614138) の変異による。
LGMDR19 (615352): GDP-mannose pyrophosphorylase B遺伝子 (GMPPB; 615320) の変異による。
LGMDR20 (616052): isoprenoid synthase domain-containing遺伝子 (ISPD; CRPPA; 614631) の変異による。
LGMDR21 (617232): protein O-glucosyltransferase 1遺伝子 (POGLUT1; 615618) の変異による。
LGMDR22 (254090): Ullrich先天性筋ジストロフィーとも呼ばれ、collagen VI遺伝子 (120220, 120240, 120250) の変異による。
LGMDR23 (618138): laminin subunit α2遺伝子 (LAMA2; 156225) の変異による。
LGMDR24 (618135): protein O-linked mannose β1,2-N-acetylglucosaminyltransferase 2遺伝子 (POMGNT2; 614828) の変異による。
LGMDR25 (616812): blood vessel epicardial substance遺伝子 (BVES; 604577) の変異による。
LGMDR26 (618848): popeye domain containing 3遺伝子 (POPDC3; 605824) の変異による。
LGMDR27 (619566): jagged 2遺伝子 (JAG2; 602570) の変異による。
LGMDR28 (620375): 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase遺伝子 (HMGCR; 142910) の変異による。
これらのLGMDRは、遺伝的および臨床的特徴が異なるため、正確な診断と適切な治療戦略を決定するためには、特定の遺伝子変異の同定が重要です。
臨床的特徴
好酸球性筋炎
このテキストは、好酸球性筋炎とCAPN3遺伝子変異の関連についての研究を要約しています。
Krahnら（2006年）の研究: 6人の無関係な患者が生後10年以内に好酸球性筋炎と診断されました。これらの患者は血清クレアチンキナーゼの上昇を示し、骨格筋生検では好酸球浸潤を伴う炎症性病変が見られましたが、寄生虫の存在は確認されませんでした。臨床的な症状は患者によって異なり、筋力低下や運動不器用などが観察されました。ウェスタンブロット分析で1人の患者にカルパイン-3の欠損が確認され、全例にCAPN3遺伝子の変異が見られました。Krahnらは、好酸球性筋炎がカルパイン病の早期かつ一過性の特徴である可能性を示唆しました。
Krahnら（2011年）の研究: さらに5例の好酸球性筋炎患者にCAPN3変異が確認されました。これらの患者は成人期に進行性筋脱力や血清クレアチンキナーゼ上昇、血中好酸球増多を示しました。筋生検ではCD8+ T細胞の限局性リンパ球浸潤が観察されました。Krahnらは、LGMD2Aと診断された17例の筋生検をレトロスペクティブに分析し、好酸球を伴う炎症性変化が5例に認められました。この結果から、好酸球浸潤は原発性カルパイン症の初期の特徴であることが強調されました。
これらの研究は、好酸球性筋炎がLGMD2A（カルパイン病）の初期段階における一過性の症状である可能性を示唆しており、この疾患の理解と診断に貢献しています。CAPN3遺伝子変異は好酸球性筋炎と関連しており、この変異が好酸球の浸潤や筋力低下の原因となっている可能性があります。
命名法
罹患者が自立歩行を達成すること。
少なくとも2つの無関係な家系に病態が記載されていること。
血清クレアチンキナーゼ活性が上昇していること。
疾患の経過に伴い、筋の画像診断で退行性変化が示されること。
筋組織学でジストロフィー性変化が認められること。
最終的に最も罹患した筋の末期病態に至ること。
Straubら（2018年）は、LGMDの形態を見直し、再分類および改名しました。提案された命名法は、「LGMD」の後に遺伝のタイプを表す「R（常染色体劣性）」または「D（常染色体優性）」、発見された順番を表す数字、そして罹患タンパク質の名前を続ける形式です。この命名法により、LGMDのさまざまな形態をより明確に区別し、研究や臨床での認識を容易にすることが目的とされています。
マッピング
一方、Passos-Buenoら（1993年）は、ブラジルのLGMD11大家族8家族において異なる結果を得ました：15qマーカーへの連鎖は2家族で確立されましたが、他の6家族では除外され、遺伝的異質性を示しました。
Fougerousseら（1994年）は、CEPH YACライブラリーをLGMD2遺伝子座に隣接する7cMのプローブでスクリーニングし、LGMD2A遺伝子座を染色体15q15.1-q21.1に絞り込みました。Allamandら（1995年）は、この7-cM領域の物理地図をYACクローンを使用して作成し、LGMD2A遺伝子を領域の近位部に局在化しました。レユニオン島の家系の分析からは、複数のLGMD2A変異が分離している可能性が示唆されました。これらの研究は、LGMD2Aの遺伝的多様性と複雑な遺伝学的背景を明らかにしています。
遺伝的不均一性
Beckmann（1991年）の研究は、肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）の遺伝的不均一性を示しています。彼は、15qとの連鎖が除外された劣性LGMDの家系をいくつか同定しました。これは、LGMDが単一の遺伝子や染色体領域に限定されず、複数の遺伝的要因によって引き起こされる可能性があることを示唆しています。
Allamandら（1995年）の研究は、インディアナ州のアーミッシュコミュニティ内でのLGMDの遺伝的不均一性をさらに強調しました。彼らはインディアナ州南部のアーミッシュ6血統で、15番染色体への連鎖が除外されたLGMDのケースを発見しました。これらの家系は、以前に15番染色体の関与が証明されたインディアナ州北部の家系と血縁関係にあったという点が注目されます。さらに、Allamandらは、インディアナ州南部のアーミッシュにおいて、2p上の遺伝子座（LGMD2B）に関連する常染色体劣性筋ジストロフィーの型を除外しました。
一方で、Limら（1995年）は、インディアナ州南部アーミッシュのLGMD患者において、β-サルコグリカン遺伝子（600900.0001）の変異が関与していることを証明しました。これは、LGMDが複数の遺伝子変異によって引き起こされる複雑な疾患であることを裏付ける証拠の一つです。
これらの研究結果は、LGMDの遺伝的な多様性を明らかにし、遺伝子変異が異なる家系や人口集団で異なる場合があることを示しています。LGMDの診断と治療においては、この遺伝的不均一性を考慮に入れることが重要です。
遺伝
「レユニオンのパラドックス」とは、レユニオン島の小規模同系交配集団において、通常予想される単一の創始者突然変異ではなく、複数の独立した突然変異が存在するという予期せぬ現象を指します。Richardら（1995年）はこの現象を指摘し、その説明のためにダイジェニック遺伝モデル（2遺伝子遺伝モデル）を提案しました。このモデルでは、ある遺伝子座に特定の対立遺伝子が存在する場合にのみ、カルパイン突然変異の発現が起こるとされています。このモデルによれば、罹患するには2つの遺伝子座に変異が必要であり、有病率は低いままであるとされます。
van Ommen（1995年）は、多遺伝子疾患が1つの主要遺伝子と1つまたはいくつかの修飾因子の相互作用によって生じる可能性を示唆しました。
Zlotogoraら（1996年）は、特定の遺伝子に複数の突然変異が狭い地理的領域に存在することは一般的な現象である可能性を示唆しました。彼らは、イスラエルのガリラヤ地方の家族における異なる遺伝子変異を例として挙げています。
一方、Beckmann（1996年）は、レユニオン島の四肢帯筋ジストロフィー患者間で同定されたカルパイン変異を基に、以前に報告されたダイジェニックモデルを擁護しました。彼は、レユニオン島の患者におけるカルパイン遺伝子の複数の突然変異が遺伝子の高い突然変異率と保因者に対する選択的優位性の一例である可能性を示唆しました。
これらの議論は、遺伝子変異の出現や遺伝病の発生における遺伝的な複雑性を示しており、特に狭い地理的または集団的範囲においては、遺伝子変異の多様性や分布が異なる可能性があることを示唆しています。
原因
診断
Faninら（2007年）は、カルパイン-3タンパク質量が正常であると示された分類不能のLGMD/高CK血症患者の筋生検標本を大規模に調べ、カルパイン-3の自己分解機能の有無を検査しました。検査した148の筋生検標本のうち、17例（約11%）が正常な自己溶解機能を失っており、17例中の15例（約88%）でCAPN3遺伝子の変異が同定されました。
Blazquezら（2008年）は、LGMD2A患者26人の末梢血中のCAPN3 mRNA発現をレトロスペクティブに調査しました。この研究では、既知の変異が確認され、白血球mRNAの解析によりスプライス部位の変異が同定されました。しかしながら、この方法では結果が一致しない可能性があり、診断はDNA研究によって確認されるべきだと結論づけられました。
最後に、Faninら（2009年）は、LGMD患者519人のうち94人に66の異なるCAPN3変異を同定しました。これらの患者のうち、73%は量的タンパク質欠損、16%は機能的タンパク質欠損、11%は正常タンパク質量でした。CAPN3変異は、ウェスタンブロット分析で定量的欠損を認めた患者の80％、筋生検でカルパイン-3の機能的欠損を認めた患者の88％に認められました。また、CAPN3量が正常な患者178人のうち10人（約5.6%）にCAPN3変異が認められました。Faninらは、LGMD2Aの系統的な調査には生化学的アッセイと筋生検評価が必要であり、遺伝子解析に適した患者を決定する必要があると結論づけています。
鑑別診断
遺伝性や後天性の筋疾患の中で、肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）と鑑別診断が必要な症例について、いくつかの重要な研究を紹介します。
WaltonとNattrass（1954年）は、「肢帯型筋ジストロフィー」という用語を分類の一部として導入しました。その後30年間で、ネマリンミオパチー、中心核疾患、甲状腺中毒性ミオパチー、様々な肩甲骨脚症候群、慢性多発筋炎、脊髄性筋萎縮症など、多くの遺伝性および後天性の疾患がLGMDと同様の臨床像を呈することが明らかにされました。初期に報告された「肢帯型」筋ジストロフィーの症例の多くは、これらの疾患のいずれかであった可能性が高いです。
YatesとEmery（1985年）は、成人発症のLGMDの症例をスコットランドのロージアン地区で調査しました。彼らは、10症例を収集しましたが、この家系の中にはベッカー型筋ジストロフィー（BMD）の可能性がある2人の兄弟も含まれていました。劣性遺伝を仮定すると、罹患者の中に男性が顕著に多いことが注目されました。
Arikawaら（1991年）は、東京の国立精神・神経医療研究センターでLGMDと臨床診断された41症例の筋生検を分析しました。彼らは、免疫蛍光法、免疫ブロット分析、PCR分析を用いて、ベッカー型筋ジストロフィーとデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）の顕性保因者のジストロフィンパターンを持つ患者を同定しました。この結果、LGMDとジストロフィノパチー（ジストロフィン関連筋ジストロフィー）の臨床的な重複が明らかになり、正確な診断にはジストロフィンタンパク質と遺伝子の研究が必要であることが強調されました。
これらの研究は、LGMDの診断において、他の類似する疾患との鑑別が非常に重要であることを示しています。LGMDの臨床的特徴が他の多くの筋疾患と重なることがあり、正確な診断のためには詳細な臨床的、病理学的、分子遺伝学的評価が必要です。
治療・臨床管理
病因
細胞遺伝学
分子遺伝学
Richardら（1995年）は、常染色体劣性の肢帯型筋ジストロフィー2A型（LGMD2A）の家系における突然変異スクリーニングで、CAPN3遺伝子の様々な二塩基変異を同定しました。この変異はナンセンス、スプライス部位、フレームシフト、ミスセンス変異を含んでいました。これらの変異のうち6つはインド洋に位置するレユニオン島の近交系集団で発見されました。レユニオン島の孤立した集団では、複数の独立した突然変異が発生していたことが「レユニオンのパラドックス」として報告されました。この研究は、LGMD2Aの遺伝パターンが単純な単発性疾患ではなく、より複雑であることを示唆しました。
Richardら（1999年）は、CAPN3遺伝子の97種類の異なる突然変異を同定しました。これらの変異はほとんどが私的変異で、遺伝子の全長にわたって分布していました。
Faninら（2005年）は、イタリアの肢帯型筋ジストロフィー患者214人のうち、70人（33％）にCAPN3遺伝子の変異を同定しました。イタリア北東部でのLGMD2Aの有病率は人口100万人あたり9.47人と推定され、2つの創始者変異が同定されました。
Todorovaら（2007年）は、ブルガリアの筋ジストロフィー患者48人のうち20人（42％）にCAPN3遺伝子の突然変異を同定しました。3つの新規変異と6つの再発変異が同定され、特に500delA変異がホモ接合性で見られることが多かったです。
Pilusoら（2005年）は、530人のCAPN3遺伝子をスキャンし、LGMD2A患者141人に82種類の変異を同定しました。これらの変異のうち45種類が新規変異でした。彼らは、LGMD2Aの表現型のスペクトルを広げ、保因者頻度を1:103としました。
Dunoら（2008年）は、ウエスタンブロットの結果からLGMD2Aが疑われたヨーロッパ人患者46人のうち、16人がCAPN3遺伝子に変異を持っていることを発見しました。合計16の変異が同定され、そのうち5つは新規変異でした。デンマークにおける有病率は他のヨーロッパ諸国と比較して5〜6倍低いことが示されました。
これらの研究は、LGMD2Aの分子遺伝学的特徴に関する重要な知見を提供し、正確な診断と治療のための分子遺伝学的アプローチの重要性を強調しています。
遺伝子型と表現型の関係
集団遺伝学
このテキストは、世界各地での肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）の集団遺伝学に関する研究を要約しています。
Pfaendler（1950年）、Touraine（1955年）: スイス人のLGMD罹患血統が報告され、さらに研究されました。
JacksonとCarey（1961年）: インディアナ州のアーミッシュの分離群で、スイス移民の子孫に同じタイプの常染色体劣性筋ジストロフィーが見つかりました。
Moserら（1966年）: ベルン州ではLGMDの発生頻度が他地域の4倍であることが発見され、アーミッシュの姓の由来と同じ地域であることが確認されました。
Urtasunら（1998年）: スペイン北部のバスク州GuipuzcoaでのLGMDの有病率は100万人当たり69人で、38例がカルパイン-3遺伝子変異によるLGMD2Aであることが示されました。
Canki-Klainら（2004年）: クロアチアで550delA変異が最も一般的であり、健康な保因者の頻度は0.75％でした。
Faninら（2005年）: イタリア北東部のLGMD2Aの有病率は100万人当たり9.47人で、550delAとR490Qの2つの創始者変異が同定されました。
Todorovaら（2007年）: ブルガリアの筋ジストロフィー患者48人のうち20人（42％）にCAPN3遺伝子の突然変異が確認されました。
Van der Kooiら（2007年）: オランダではLGMD2Aが最も一般的なLGMDのタイプでした。
Guglieriら（2008年）: イタリアではLGMD2Aが最も多く見られました。
Dunoら（2008年）: デンマークではLGMD2Aはまれであり、他のヨーロッパ諸国と比較して有病率が低かった。
Vissingら（2016年）: LGMD2Aが世界で最も一般的な四肢帯筋ジストロフィーであると述べています。
これらの研究は、LGMD、特にLGMD2Aの地理的分布と遺伝的変異に関する重要な情報を提供しています。特定地域での創始者効果や変異の頻度に関する知見は、この疾患の診断や治療戦略の策定に貢献します。
動物モデル
Kramerovaら（2004年）によって作製されたCapn3ノックアウト（C3KO）マウスは、筋萎縮や筋壊死の病巣を持ち、組織化されたサルコメアを欠いていました。カルパイン-3がチチンと結合し切断できること、および一部の筋ジストロフィーの変異がチチンへの親和性を低下させることが明らかにされました。
Kramerovaら（2005年）は、C3KOマウスではサルコメアのリモデリングを促進する条件下での筋肉の萎縮と成長速度の低下を示しました。これは、老化し損傷したタンパク質の蓄積が細胞毒性と細胞ストレス応答につながる可能性を示唆し、LGMD2Aの病理学的特徴である可能性があります。これらの動物モデルは、カルパイン-3の機能と筋ジストロフィーの病態理解に貢献しています。
歴史
Rudmanら（1972年）は、LGMD患者が正常集団に比べて成長ホルモンに対する感受性が高いことを発見しました。彼らの研究により、LGMD患者は成長ホルモンに対して少なくとも7倍の感受性を示すと結論付けられました。この発見は、LGMDの患者における生物学的特性やホルモン応答の理解を深めるものでした。
Passos-Buenoら（1991年）は、ブラジル人の19家系226人を対象に、常染色体劣性遺伝のLGMDに関する連鎖解析を行いました。彼らはヒト染色体6q上のプローブを用い、特にジストロフィン関連配列に隣接する遺伝子座に着目しました。その結果、LGMDとMYB（6q22-q23）、ESR（6q24-q27）およびTCP1（6q25-q27）との連鎖を除外し、6q染色体上のジストロフィン相同配列がLGMDの原因遺伝子ではないと結論付けました。これは、LGMDの原因となる遺伝子を特定する上で重要な一歩となりました。
疾患の別名
MUSCULAR DYSTROPHY, LIMB-GIRDLE, TYPE 2; LGMD2
MUSCULAR DYSTROPHY, PELVOFEMORAL
LEYDEN-MOEBIUS MUSCULAR DYSTROPHY
CALPAINOPATHY
肢帯型筋ジストロフィー 2a; lgmd2a
肢帯型筋ジストロフィー2型; lgmd2
大腿骨盤型筋ジストロフィー
ライデン-メビウス型筋ジストロフィー
カルパイノパシー
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
