常染色体優性肢帯型筋ジストロフィー4

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(更新日：2024/02/27)

疾患概要

Muscular dystrophy, limb-girdle, autosomal dominant 4 常染色体優性肢帯型筋ジストロフィー4618129 AD　 3
autosomal dominant limb-girdle muscular dystrophy-4 (LGMDD4)

CAPN3

常染色体優性肢帯型筋ジストロフィーは、近位および/または遠位の筋力低下と筋萎縮を特徴とする疾患です。発症年齢は個人差があり、第1～6年代で発症することが多いですが、それ以降の発症も報告されています。この疾患は主に近位筋の筋力低下から始まり、遠位筋への障害へ進行することが一般的ですが、遠位筋から障害が始まる患者もいます。

重症度は患者によって異なり、重症な表現型を持つ患者は数十年後に歩行困難になることがあり、顔面の脱力や顎関節、呼吸器の病変を伴うこともあります。筋生検による検査では、タンパク凝集、筋原線維の変性、ジストロフィー変化に伴う縁取り空胞が認められることがあります（Ruggieriらによる要約、2015年）。これらの特徴は、疾患の診断と治療において重要な情報を提供します。

常染色体優性肢帯型筋ジストロフィー-4（LGMD4）は、主に若年成人期に始まる近位筋の筋力低下を特徴とする遺伝性の筋疾患です。患者は歩行障害を経験することが一般的であり、上肢の筋肉にも病変が生じることがあります。この病気には、血清クレアチンキナーゼの様々な程度の上昇、筋肉痛、背部痛といった他の特徴も伴います。LGMD4の重症度や症状の現れ方は家族内でも大きく異なることが知られており、その表現型は非常に多様です（Vissingらによる要約、2016年）。

常染色体優性肢帯型筋ジストロフィーは遺伝的に不均一であり、複数の異なる遺伝子変異が同様の疾患表現型を引き起こすことがあります。このため、この病気の正確な診断と管理は、遺伝的検査や家族歴の詳細な分析を含む包括的なアプローチを必要とします。

遺伝的不均一性

常染色体優性肢帯型筋ジストロフィーは遺伝的に多様な疾患群で、いくつかの異なる遺伝子の変異によって引き起こされます。具体的な例としては以下のようなものがあります。
LGMDD1（603511）：染色体7q36.3上のDNAJB6遺伝子（611332）の変異によって引き起こされます。
LGMDD2（608423）：以前はLGMD1Fと呼ばれていたこのタイプは、染色体7q32上のTNPO3遺伝子（610032）の変異によって引き起こされます。
LGMDD3（609115）：以前はLGMD1Gとして知られており、染色体4q21上のHNRNPDL遺伝子（607137）の変異によって発症します。
LGMDD4（618129）：以前はLGMD1Iと呼ばれていたこのタイプは、染色体15q15上のCAPN3遺伝子（114240）の変異に起因します。

これらの疾患は、それぞれ異なる遺伝子の変異に基づいており、筋肉の構造や機能に影響を与えることで筋ジストロフィーを引き起こします。各タイプは独自の臨床的特徴を持ち、筋ジストロフィーの診断と治療において異なるアプローチが必要になります。遺伝的多様性の理解は、これらの疾患の適切な管理と治療戦略の策定に重要です。

臨床的特徴

Vissingら（2016年）の研究では、北ヨーロッパ系の血縁関係のない10家系から37人の肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）の患者を報告しました。この研究では、表現型と重症度が家族内でも非常に多様であることが示されました。ほとんどの患者は成人（平均34歳）で発症しましたが、10代で発症する例もありました。主な特徴としては、近位筋の筋力低下と上肢および下肢の萎縮がありました。多くの患者は歩行が可能でしたが、3例は車椅子生活でした。筋病変の共通パターンとして、傍脊柱、臀筋、ハムストリング、内側腓腹筋などの筋組織の脂肪置換が観察されました。血清クレアチンキナーゼの上昇がほとんどの患者で見られ、筋生検では内部核の増加や線維サイズの変化などが確認されました。背部痛や筋肉痛も一部の患者に見られました。この疾患はLGMDR1に類似していましたが、重症度は低めでした。変異保因者の中には無症状の例もありましたが、血清クレアチンキナーゼの増加や筋萎縮などの微妙な徴候を示す場合がありました。

Martinez-Thompsonら（2018年）の研究では、北欧系の3家族で見られる常染色体優性肢帯型筋ジストロフィーが報告されました。そのうち2家族は非常に大規模で、多世代にわたっていました。発端者3人の臨床的特徴が詳細に記載されており、20歳から50歳の間に主に下肢に影響を及ぼす近位筋の筋力低下が発症しました。腰痛、脊柱管狭窄症、筋肉痛、歩行異常が見られ、肩甲骨の翼状運動や腹壁の筋力低下も一部の患者に見られました。腸腰筋、大殿筋、傍脊柱筋の萎縮と脂肪置換が理学的検査や画像診断で確認されました。筋電図検査ではミオパチーのパターンが認められ、血清クレアチンキナーゼのさまざまな上昇が見られました。筋生検では、軽度の慢性ミオパチーの変化がみられました。

命名法

第229回ENMC国際ワークショップにおいて、Straubら（2018年）は筋ジストロフィーの一種である肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）の分類を見直し、再分類および改名の提案を行いました。提案された新しい命名法では、LGMDの種類は「LGMD」の後に続く遺伝の型（RまたはD）、発見された順番を示す番号、そして罹患タンパク質の名前で表されます。ここで、「R」は常染色体優性（Recessive）を、「D」は常染色体劣性（Dominant）を示します。

この新しい命名法に従い、以前はLGMD1Iと呼ばれていた型は「LGMDD4」と改名されました。これにより、LGMDの各型がより体系的で理解しやすい形で識別できるようになり、研究者や医療従事者がLGMDの特定の形態について情報を共有しやすくなりました。また、この命名法はLGMDの遺伝的な性質をより明確にし、新たに同定される形態に対しても統一された命名規則を提供します。

マッピング

遺伝

Vissingら（2016年）が報告した研究における家族の肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）の伝染パターンについて説明します。

この研究で観察された肢帯型筋ジストロフィーの伝染パターンは、常染色体優性遺伝に一致していました。常染色体優性遺伝とは、特定の遺伝疾患が発症するために必要な遺伝子の変異が、単一のアレル（遺伝子の一方のコピー）に存在する場合に発現する遺伝パターンです。これは、変異を持つ親から子へ50%の確率で疾患が伝わることを意味します。優性遺伝の場合、患者は通常、少なくとも一方の親から変異を受け継いでいます。

分子遺伝学

このテキストは、常染色体優性肢帯型筋ジストロフィー1I型（LGMDD4）に関連するCAPN3遺伝子の変異についての分子遺伝学的な研究を要約しています。

Vissingら（2016年）の研究: 北欧系の10家系36人の患者において、CAPN3遺伝子のヘテロ接合性21bpのフレーム内欠失（c.643_663del21）が同定されました。この家系は北ヨーロッパの複数の神経筋センターから同定され、4家族のハプロタイプ解析から創始者効果が示唆されました。筋組織の解析では、mRNAレベルは正常であるにもかかわらず、CAPN3タンパク質のレベルは有意に低下していました。Vissingらは、このインフレーム変異がドミナントネガティブ効果を持つ変異タンパク質の発現につながる可能性があると推測しました。

Martinez-Thompsonら（2018年）の研究: 北欧系の血縁関係のない3人のLGMDD4患者において、Vissingらが報告したと同じCAPN3遺伝子のヘテロ接合性21bp欠失を同定しました。この欠失により、第一構造ドメインの特定の残基が欠失しました。変異は次世代シーケンサー、全エクソームシークエンシング、サンガーシークエンシングによって発見され、すべてサンガーシークエンシングで確認されました。各発端者には家族歴があったものの、全員が遺伝子検査を受けられるわけではありませんでした。ウェスタンブロット分析により、CAPN3タンパク質の量が大幅に減少していることが示されました。

これらの研究は、CAPN3遺伝子の特定の変異が常染色体優性肢帯型筋ジストロフィー1I型の原因であることを示しています。また、これらの変異はタンパク質の量の減少につながり、疾患の発症に関与している可能性があります。このような分子遺伝学的な知見は、この疾患の理解と診断、治療戦略の開発に重要な役割を果たします。