疾患概要
Kabuki syndrome 2 歌舞伎症候群2 300867 XLD 3
カブキ症候群-2（KABUK2）は、染色体Xp11に位置するKDM6A遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。KDM6A遺伝子は、ヒストンリジン脱メチル化酵素6Aをコードしており、この酵素はヒストンの脱メチル化を介して遺伝子の発現を調節します。ヒストンの修飾状態は、DNAの構造とアクセス可能性に影響を与え、結果として細胞機能と発達に深く関わっています。
KDM6A遺伝子はリジン特異的脱メチル化酵素6Aをコードし、この酵素はヒストン脱メチル化酵素として機能します。ヒストンはDNAの周りに巻きついて染色体の構造を形成するタンパク質であり、そのメチル基を除去することで、遺伝子の活性を調節します。リジン特異的脱メチル化酵素6Aは発達中の特定の遺伝子の調節に関与し、腫瘍抑制因子としての役割も持ち、細胞の無秩序な増殖や分裂を防ぐことに寄与します。
カブキ症候群は、顔貌、成長遅延、知的障害、骨格異常、および時に皮膚の異常など、多様な臨床的特徴を持つ多系統障害です。カブキ症候群には二つの主要なタイプがあります。カブキ症候群-1（KABUK1）はKMT2D（旧称MLL2）遺伝子の変異によって引き起こされ、カブキ症候群-2（KABUK2）はKDM6A遺伝子の変異によって引き起こされます。
KDM6A遺伝子の変異がカブキ症候群-2の原因であることは、この遺伝子の機能と遺伝子発現の調節におけるその重要な役割に基づいています。この遺伝子変異により、ヒストン脱メチル化酵素の活性が変化し、遺伝子発現パターンが異常になることで、カブキ症候群の特徴的な表現型が生じると考えられています。遺伝性疾患の研究において、特定の遺伝子変異と臨床的表現型との関連を明らかにすることは、病態メカニズムの理解や将来の治療法の開発に向けた重要なステップです。
歌舞伎症候群（Kabuki syndrome）は、特徴的な顔貌、成長障害、発達遅延など、多様な臨床的特徴を示す遺伝性の疾患です。この症候群は、日本の伝統的な演劇である歌舞伎の役者が施す化粧に似た顔貌から名付けられました。主な特徴には、出生後の小人症、下まぶたの外反、特異な長い口蓋裂、広く窪んだ鼻先、大きな耳たぶ、口蓋裂または高い口蓋、側弯症、短い第5指、指甲の異常、脊椎や手、股関節のX線異常、そして幼児期における中耳炎の再発が含まれます。
歌舞伎症候群には遺伝的異質性があり、主に二つの異なる遺伝子変異によって引き起こされることが知られています。カブキ症候群-1（KABUK1）は、KMT2D（旧称MLL2）遺伝子の変異によって生じ、これは歌舞伎症候群の大多数の症例に関連しています。一方、カブキ症候群-2（KABUK2）は、X染色体上のKDM6A遺伝子の変異によって生じるもので、相対的にまれです。
これらの遺伝子は、遺伝子の発現を調節するために重要な役割を果たすヒストン修飾酵素をコードしています。KMT2Dはヒストンメチルトランスフェラーゼであり、ヒストンのメチル化を促進します。一方、KDM6Aはヒストンデメチラーゼであり、ヒストンからメチル基を除去することで遺伝子の発現を促進します。これらの遺伝子の変異は、細胞内の遺伝子発現パターンの変化につながり、最終的に歌舞伎症候群の多様な表現型を引き起こします。
歌舞伎症候群の診断は、臨床的特徴の評価と遺伝子検査に基づいて行われます。現在、治療法は対症療法に限られており、成長障害、発達遅延、およびその他の臨床的特徴をサポートするための様々な介入が含まれます。遺伝カウンセリングは、家族にとって重要なリソースであり、遺伝的リスクや将来の子供に対するリスクの評価を提供します。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
特徴的な顔貌
歌舞伎症候群の患者は、アーチ型の眉毛、長いまつげ、下まぶたが外側に反り返った長いまぶたの開き、平たく広がった鼻先、大きく突出した耳たぶなど、特徴的な顔立ちを持ちます。これらの顔貌の特徴は、日本の伝統的な歌舞伎の舞台化粧に似ていることから、この疾患の名称が付けられました。
発達遅延と知的障害
多くの患者で軽度から重度の発達遅延が見られ、知的障害を伴うこともあります。発作、小頭症、筋緊張低下などの神経系の問題も報告されています。
目の問題
眼振や斜視などの目の問題を持つ患者もいます。これらの問題は、視力に影響を及ぼすことがあります。
骨格の異常
低身長、側湾症、短い第5指、股関節や膝関節の問題など、骨格の異常もこの症候群の一部です。口蓋裂やアーチ型の高い口蓋裂が見られることがあり、歯の問題も一般的です。
指紋と隆起した指腹
指紋に異常な特徴があり、胎児期に通常見られる肉付きのよい隆起した指腹が出生後も残ることがあります。
健康上の問題
心臓の異常、頻繁な耳の感染症、難聴、思春期の早さなど、多くの患者で様々な健康上の問題が報告されています。これらの問題は、患者とその家族にとって追加的な医療的支援を必要とすることがあります。
歌舞伎症候群の管理には、患者の特定の症状に応じた多職種のアプローチが必要であり、発達のサポート、物理療法、言語療法、適切な医療的介入が含まれます。遺伝的カウンセリングは、家族がこの症候群の遺伝的側面を理解し、将来の家族計画に関する情報を得るのに役立ちます。
頻度
原因
KMT2D遺伝子の変異はカブキ症候群の症例の55～80%に見られ、この遺伝子はリジン特異的メチル基転移酵素2Dをコードしています。この酵素はヒストンメチルトランスフェラーゼとして機能し、ヒストンをメチル化することで遺伝子の活性を調節します。特に、リジン特異的メチルトランスフェラーゼ2Dは発達に重要な特定の遺伝子を活性化する役割を果たします。
一方、KDM6A遺伝子の変異はカブキ症候群の2～6%の原因となり、この遺伝子はリジン特異的脱メチル化酵素6Aをコードしています。この酵素はヒストンからメチル基を除去することで、特定の遺伝子の活性を調節します。リジン特異的デメチラーゼ6Aもまた、特定の発達過程を制御することが示唆されています。
KMT2DおよびKDM6A遺伝子の変異によって、これらの酵素の機能が損なわれると、正常なヒストンメチル化プロセスが妨げられ、多くの器官や組織における特定の遺伝子の適切な活性化が阻害されます。これがカブキ症候群に特徴的な発達や機能の異常に繋がります。
カブキ症候群の診断においては、KMT2DまたはKDM6A遺伝子の変異が同定できない場合もあります。これらのケースでは、症候群の特徴的な臨床的表現に基づいて診断がなされますが、その原因はまだ明らかにされていません。このことは、カブキ症候群の遺伝的基盤がまだ完全には理解されていないことを示しており、さらなる研究が必要であることを意味します。
分子遺伝学
Ledererら（2012）の研究では、MLL2遺伝子の変異が見つからない2人のベルギー人女児におけるアレイCGH解析を通じて、Xp11.3に位置するKDM6A遺伝子のデノボマイクロ欠失を同定しました。この欠失は、KDM6Aの特定のエクソンを含むことが明らかにされ、カブキ症候群の原因として新たな遺伝子領域が特定されました。
Miyakeら（2013）は、MLL2遺伝子の変異がない32人のカブキ症候群患者のKDM6A遺伝子を解析し、男性患者2人にナンセンス変異、女性患者1人に3bp欠失を同定しました。この研究は、KDM6A遺伝子変異がカブキ症候群の重症度に影響を与える可能性を示唆しました。特に、女性患者ではX不活性化パターンが変異の影響を調節することが示され、性別が疾患の表現型に影響を与える重要な要因であることが示唆されました。
Micaleら（2014）による303人のカブキ症候群患者を対象としたスクリーニング研究では、新規を含む4つのKDM6A変異が同定され、これらの変異がカブキ症候群の異なる表現型にどのように寄与するかについての理解が深まりました。
Ledererら（2014）は、MLL2遺伝子の変異が見つからない2人の兄弟においてKDM6A遺伝子の4bp欠失を同定し、この変異が母親と母方の祖母にも見られることを報告しました。この研究は、KDM6A遺伝子の変異が家族内で伝達されることを示し、遺伝性X連鎖性カブキ症候群の例を提供しました。
Van Laarhovenら（2015）は、臨床的にカブキ症候群と診断された40人の患者のうち4人にKMT2A変異を同定し、KDM6Aを含む微小欠失を持つ患者も含まれていました。これは、カブキ症候群の診断における遺伝子変異の多様性をさらに示しています。
Faundesら（2021年）の研究は、KDM6A遺伝子変異を持つ新規報告患者36人と既報患者49人の分析を通じて、病原性早期終結変異（PTV）と蛋白質変化変異（PAV）の両方がカブキ症候群の多様な表現型にどのように寄与するかを明らかにしました。この研究は、変異の遺伝パターンと病原性の理解を深め、カブキ症候群の遺伝的診断と管理において重要な情報を提供しました。
これらの研究は合わせて、カブキ症候群の遺伝的基盤とその遺伝的異質性に関する重要な洞察を提供し、特にKDM6A遺伝子の役割に光を当てています。これらの知見は、カブキ症候群の診断、治療戦略の改善、および患者とその家族への遺伝カウンセリングに貢献しています。
遺伝子型と表現型の関係
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
