KDM6A

bA386N14.2
bA386N14.2 (ubiquitously transcribed X chromosome tetratricopeptide repeat protein (UTX))
histone demethylase UTX
KABUK2
KDM6A_HUMAN
lysine (K)-specific demethylase 6A
lysine-specific demethylase 6A
ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat protein X-linked
ubiquitously-transcribed TPR gene on the X chromosome
ubiquitously-transcribed TPR protein on the X chromosome
UTX

KMD6A、別名UTXは、ヒストンH3のlys27位の抑制的トリメチル化（H3K27me3）を取り除く酵素であり、これによって転写が容易なクロマチン状態が形成されます。このプロセスは、遺伝子の発現を調節し、細胞の分化や発達プロセスにおいて重要な役割を果たします。H3K27me3の除去は、特定の遺伝子が活性化され、細胞が特定の運命を追求するのを可能にすることで、遺伝子調節のダイナミクスに影響を与えます。

KDM6A遺伝子によってコードされるリジン特異的脱メチル化酵素6Aは、遺伝子発現の精密な調節に不可欠な役割を果たします。この酵素は、ヒストン脱メチル化酵素の一種であり、ヒストンタンパク質からメチル基を除去することによってDNAの構造と機能を調節します。ヒストンの脱メチル化は、遺伝子の活性化または抑制に直接関与し、細胞の分化、発生、および疾病の状態において重要な役割を果たします。

KDM6Aが影響を及ぼす遺伝子の中には、発生に重要なものがあり、これにより細胞の運命決定や組織の形成が調節されます。さらに、KDM6Aは腫瘍抑制因子としての機能を持つと考えられています。これは、細胞の無秩序な増殖や分裂を防ぎ、がんの予防に寄与する可能性があることを意味します。このように、KDM6Aは細胞の正常な機能維持に重要であり、その異常はさまざまな病態の原因となる可能性があります。

Kabuki syndrome 2　歌舞伎症候群2 300867 XLD　3　

Greenfieldらによる1998年の研究では、Utx（現在では一般にKDM6Aとして知られています）と呼ばれる遺伝子が発見されました。これは、Uty（Y染色体上の遺伝子）のX連鎖ホモログ、つまり相同遺伝子です。UtxはX染色体上に位置し、その名前は「X染色体上のユビキタスに転写されるTPR遺伝子」という意味で、TPR（テトラトリコペプチドリピート）はタンパク質の一部を形成する構造モチーフを指します。この遺伝子は、マウスとヒトの両方で不活性X染色体からも発現することが示されました。不活性X染色体は、哺乳類の雌の細胞において、X染色体の一つが無作為に不活化される現象を指し、これは遺伝子発現のバランスを保つために起こります。Utx（KDM6A）の発見とその発現パターンは、性染色体の遺伝子調節メカニズムを理解する上で重要な一歩でした。Utx（KDM6A）は、後にヒストン脱メチル化酵素としての機能が明らかにされ、遺伝子の発現調節、発生過程、および腫瘍抑制におけるその役割についての研究が進められました。

Greenfieldら（1998）による研究で、マウスのUtx遺伝子がX染色体の近位領域にマッピングされたことが明らかにされました。この領域には、MaoaおよびMaob遺伝子も含まれています。彼らは、派生X染色体を持つげっ歯類／ヒト体細胞ハイブリッドパネルを用いたサザン分析により、ヒトUTX遺伝子をXp11.3-p11.23に位置づけました。さらに、正常ヒトメタフェーズスプレッドでの蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）を通じて、その位置をXp11.2に精密化しました。

Kruidenierら（2012年）とMansourら（2012年）の研究は、H3K27me3特異的脱メチル化酵素としてのJMJD3（UTXを含む）およびUtxの重要な生化学的特徴と結晶構造に関する知見を提供しています。これらの研究は、エピジェネティクスにおける複雑な調節メカニズムと、これらの酵素が持つ多様な生物学的機能に新たな光を当てています。

Kruidenierら（2012年）
H3K27me3特異的脱メチル化酵素サブファミリーであるKDM6サブファミリーのメンバーであるJMJD3とUTXの構造誘導型低分子およびケモプロテオミクスアプローチを通じて、補酵素、基質、阻害剤認識の特異性決定因子に関する新しい知見を提供。
H3K27me3特異的なJMJサブファミリーに選択的な初の低分子触媒部位阻害剤を作製し、ヒト初代マクロファージによるリポ多糖誘導性の炎症性サイトカイン産生を低下させることを示した。
Mansourら（2012年）
マウスとヒトにおいて、ヒストンH3メチル化lys27（H3K27）脱メチル化酵素Utxが多能性の維持ではなく、効率的な誘導を制御していることを示した。
Utxの欠損は、リプログラミング中の体細胞において、H3K27me3の抑制的クロマチン脱メチル化の異常な動態をもたらし、多能性を促進する遺伝子モジュールの抑制解除を直接阻害した。
Utxは胚発生10.5-11日目の始原生殖細胞（PGC）で観察されるH3K27me3脱メチル化のタイムリーな実行を保護し、Utx欠損PGCは胚成熟中に細胞自律的な異常なエピジェネティック初期化ダイナミクスを示した。
これらの結果から、JMJD3とUTXによるH3K27me3の脱メチル化は、炎症反応の制御、多能性の誘導、および生殖細胞の発生における重要な役割を果たしていることが示されています。Kruidenierらの研究によって開発された低分子触媒部位阻害剤は、疾患に関連する炎症反応を制御するための新しい治療戦略の開発に貢献する可能性があります。また、Mansourらの発見は、多能性の再確立と生殖細胞の発生におけるUtxの役割を明らかにし、エピジェネティックな調節が胚発生および生殖細胞の初期化において重要であることを示しています。

これらの研究は、ヒストン脱メチル化酵素であるUTX/JMJD3とその関連タンパク質が、遺伝子発現の調節と発生過程での重要な役割を果たしていることを示しています。特に、これらの酵素はヒストンH3のリジン27位のメチル化状態を調節し、遺伝子の活性化または抑制に影響を与えます。以下は、各研究からの主要な知見です。

Lanらによる研究は、UTXとJMJD3がH3K27me3/2の脱メチル化を触媒し、これがHOX遺伝子の発現調節に重要であることを明らかにしました。特に、UTXのRNA干渉による阻害はHOX遺伝子プロモーターのH3K27me3レベルの増加を引き起こし、ゼブラフィッシュにおいては顕著な発生障害をもたらしました。

Aggerらの研究は、UTXとJMJD3がH3K27me3の脱メチル化に関与しており、この過程が適切な発生に必須であることを示しています。また、UTXがHOXB1遺伝子の活性化に直接関与していることも明らかにしました。

Leeらによる研究は、UTXがHOX遺伝子クラスターのプロモーターに結合し、その転写出力を調節するメカニズムを示しました。さらに、UTXはMLL2/3複合体と会合し、H3K27の脱メチル化とH3K4のメチル化が連動することで転写活性化が行われることを示唆しています。

Chakrabortyらの研究は、UTXが酸素感受性のヒストン脱メチル化酵素であり、低酸素状態ではH3K27のメチル化が促進され、細胞分化に影響を及ぼすことを示しました。この研究は、酸素がクロマチン制御因子に直接作用し、細胞運命を制御するメカニズムを提供します。

これらの発見は、クロマチンリモデリングが遺伝子発現の調節および細胞の発達と分化において果たす複雑な役割を示しています。また、これらの酵素が特定の遺伝子座の活性化または抑制にどのように関与しているかについての理解を深め、発生生物学や疾患メカニズムの研究において新たな視点を提供しています。

Ledererら（2012）は、MLL2遺伝子（602113）の変異が陰性であったカブキ症候群（KABUK2, 300867を参照）のベルギー人女児2人について、アレイCGH解析を行い、いずれもKDM6A遺伝子の一部または全部を含むde novo Xp11.3微小欠失を同定した。13歳の女児では、283.5kbの欠失にKDM6Aのエクソン21から29までが含まれ、KDM6Aの触媒ドメインの末端部分とCXORF36をコードしていた(300959)。10歳の女児では、815.7kbの欠失によりKDM6A、CXORF36、DUSP21（300678）、FUNDC1（300871）が完全に除去された。MLL2陰性のカブキ症候群患者22人のコホートにおいて、KDM6A遺伝子の塩基配列決定と標的アレイCGHを行ったところ、2歳のイタリア人男児において45.4kbの遺伝子内欠失がde novoで見つかった(300128.0001)。KDM6AはX染色体の不活化を免れているが、Ledererら（2012）は、両女児でX染色体の不活化パターンが偏っており（それぞれ89:11と97:3）、欠失したX染色体は細胞の大部分で不活化されていることを発見した。

Miyakeら（2013）は、MLL2遺伝子の変異が陰性であったカブキ症候群患者32人のKDM6A遺伝子を解析し、男性患者2人のナンセンス変異と女性患者の3bp欠失（300128.0002-300128.0004）を同定した。女性患者は男性患者に比べて異形性が少なく、多臓器病変を伴うより重篤な表現型を示した。Miyakeら（2013）は、変異型だけでなく、女性の罹患臓器におけるX不活性化パターンがカブキ症候群の重症度を決定する可能性を示唆した。

Micaleら（2014）は、直接塩基配列決定、MLPA、定量的PCRを用いて、カブキ症候群患者303人をスクリーニングし、4つのKDM6A変異を同定した。

MLL2遺伝子の変異が陰性であったカブキ症候群の2人の兄弟において、Ledererら（2014）はKDM6A遺伝子の4bp欠失（300128.0006）を同定した。彼らの母親と母方の祖母もこの変異を有していたが、表現型は減弱していた。Ledererら（2014）は、KDM6A遺伝子変異を有する報告されたすべての患者の臨床的特徴をレビューし、彼らの研究した家族が遺伝性X連鎖性カブキ症候群の最初の例であると述べた。

Faundesら（2021年）は、KDM6A遺伝子にヘテロ接合体または半接合体変異を有する36人の新規報告患者と49人の既報告患者の分子データを解析した。KDM6A遺伝子変異は78家系で66個同定され、その中には59家系62人の患者における50個の早期終結変異（PTV）と19家系23人の患者における16個の蛋白質変化変異（PAV）が含まれていた。PTVはすべて病原性に分類された。15個のPTVはナンセンス変異であり、14個は正常スプライス部位に影響を及ぼし、12個はフレームシフト変異、8個は総欠失、1個はKDM6A遺伝子を破壊する染色体転座に起因していた。男性13人、女性29人を含む42人の患者において、KDM6AのPTVはde novoであり、6人の患者では変異は母親から受け継いだものであった。16個のPAVのうち、12個は病原性または病原性の可能性が高いもの、3個は意義不明の変異、1個は良性の可能性が高いものと分類された。PAVのうち13個はミスセンス、2個はフレーム内欠失、1個はインデルであった。8例のPAVは男性2例、女性6例で、de novoであった。10人の患者は母親からPAVを受け継ぎ、1人の患者は父親から変異を受け継いだ。4人の患者ではPAVの遺伝は不明であった。

体細胞変異

Van Haaftenらの2009年の研究では、ヒストンリジン脱メチル化酵素遺伝子UTX（KDM6Aとも呼ばれる）の不活性化体細胞突然変異が、複数の腫瘍型におけるヒストンH3リジンのメチル化調節の異常と関連していることが報告されました。不活性化UTX変異を持つ癌細胞にUTXを再導入すると、細胞の増殖が遅くなり、転写パターンが顕著に変化することが示されました。これは、UTX（KDM6A）が腫瘍の成長と発生において重要な役割を果たしていることを示唆しています。

一方、Gozdeckaらの2018年の研究では、UTX（KDM6A）がその酵素活性に依存しない非触媒機能を通じて、特に骨髄性白血病の発生を抑制することが示されました。この機能は、触媒的に不活性なY染色体のパラログであるUTYと共有されており、KDM6AとUTYが複数のヒトがんで同時に欠損または変異していることも示されました。この研究により、H3K27のアセチル化やクロマチンアクセシビリティ、H3K4モノメチル化修飾の変化、ETSとGATA因子の結合パターンの変化など、UTX欠損による遺伝子発現の複雑な変化が明らかにされました。

これらの変化は、急性骨髄性白血病（AML）への進行におけるUTXの役割を理解するための重要な手がかりを提供しました。具体的には、UTXはATP依存性クロマチンリモデリング、COMPASS複合体の調整、およびETS因子の活性化を制御し、これによりETSの発がん性を抑制し、GATAプログラムの腫瘍抑制作用を強化することでAMLを抑制すると結論付けられました。これらの発見は、UTX（KDM6A）とUTYのがんにおける複雑な役割と、腫瘍抑制と発がん性のバランスにおけるその重要性を浮き彫りにしています。

Miyakeら（2013）は、カブキ症候群患者81例をスクリーニングし、5例（6.2％）にKDM6A変異を同定しました。これらの変異には新規変異2つを含み、4つはタンパク質切断型、1つは十文字Cドメインのインフレーム欠失でした。KDM6A変異を有する患者はMLL2変異を有する患者に比べ、高アーチ眉、短い第5指、小児性低身長症が少なかったことが観察されました。KDM6A変異を持つ患者は全員、低身長と出生後の発育遅延を示しましたが、MLL2変異を持つ患者の半数のみに見られました。また、インフレーム欠失を持つ女性患者はランダムなX不活性化パターンを、フレームシフト切断変異を持つもう1人の女性患者は顕著な偏りを示しました。

Faundesら（2021年）による80人の患者の分析では、蛋白質変化変異体（PAV）を持つ患者は出生長が短く、蛋白質終結変異体（PTV）を持つ患者は知的発達障害（97.6％対80％）や中枢神経系異常（71.4％対28.6％）の頻度が高いことが示されました。PTV患者は全体的に表現型がより重度であり、PAV患者の表現型はより多様であると結論づけられました。

Van Laarhovenら（2015年）とFaralliら（2016年）の研究は、ゼブラフィッシュとマウスを使用した動物モデルを通じて、エピジェネティック調節酵素の生物学的役割に関する重要な洞察を提供しています。これらの研究は、特にKDM6AサブファミリーのメンバーであるJMJD3（KDM6A）とUtxの機能に焦点を当て、発達過程および成体組織の再生における彼らの役割を明らかにしています。

Van Laarhovenら（2015年）
ゼブラフィッシュのKDM6AオルソログであるKdm6aとKdm6alのノックダウンにより、受精後5日目に枝弓、メッケル軟骨、耳介軟骨、口蓋軟骨の低形成が観察されました。これは、顔面および頭蓋骨の発達にKdm6aが重要であることを示唆しています。
Kdm6aおよびKdm6alモルファントは、心房および心室の異常な発達と心筋壁の膨隆を示しました。これらの結果は、心臓発達におけるKDM6Aサブファミリーの役割を強調しています。
モルファントの脳の断面積の減少と神経前駆細胞（NPC）の分化能力に欠陥があることが示され、神経発達におけるKDM6Aサブファミリーの重要性を示しています。
Faralliら（2016年）
Utxの欠損が雌マウスでは胚致死的である一方、雄マウスはUtxパラログであるUtyの発現により生存することが示されました。これは、Utxとその関連遺伝子が生物学的プロセスにおいてどのように機能するかについての興味深い洞察を提供します。
筋線維に沿って存在するサテライト細胞（SC）のUtxを条件付きで欠損させたマウスモデルを通じて、UtxのH3K27脱メチル化酵素活性が成体筋再生に必要であることが示されました。
Utxの欠損またはその脱メチル化酵素活性の欠如は、筋前駆細胞の増殖、分化の開始に障害をもたらし、Myogを含む筋管形成関連遺伝子の抑制的H3K27me3マークの除去におけるUtxの役割を明らかにしました。
これらの研究は、発達過程および組織再生におけるエピジェネティック調節の重要性を強調し、特にKDM6Aサブファミリーのメンバーが演じる役割についての貴重な洞察を提供しています。この知見は、将来的な治療戦略の開発においてエピジェネティック調節因子をターゲットにする可能性を示唆しています。

アレリック・バリアント（6例）：Clinvarはこちら

.0001 歌舞伎症候群2
KDM6A, EX5-9DEL
典型的なカブキ症候群の表現型を持つ2歳のイタリア人男児（KABUK2; 300867）において、Ledererら（2012）は、ゲノム座標chrX:44,866,302から44,912,718（GRCh37/hg19）までの45.4-kbの遺伝子内欠失（de novo）の半接合性を同定し、KDM6A遺伝子のエクソン5から9を除去した。

.0002 症候性2
KDM6A, TRP1239TER
歌舞伎症候群-2（KABUK2；300867）の14歳の日本人男児において、Miyakeら（2013）はKDM6A遺伝子の3717G-A転移を同定し、trp1239からter（W1239X）への置換をもたらした。親のDNAは入手できなかった。

.0003 症候性2
KDM6A, ARG519TER
歌舞伎症候群-2（KABUK2；300867）の22歳の日本人男性において、Miyakeら（2013）はKDM6A遺伝子の1555C-T転移を同定し、arg519-to-ter（R519X）置換をもたらした。親のDNAは入手できなかった。

.0004 症候性2
KDM6A、3-bp欠失、3354TCT
カブキ症候群-2（KABUK2；300867）の21歳の女性において、Miyakeら（2013）は、KDM6A遺伝子のデノボヘテロ接合性の3bp欠失（c.3354_3356delTCT）を同定し、その結果、触媒的十文字-C（JmjC）ドメインの高度に保存された残基（leu1119del）がインフレームで欠失した。この変異は両親にはなかった。患者は末梢白血球のゲノムDNAにおいて57：43の比率でX不活性化のランダムパターンを示した。

.0005 症候性2
KDM6A、4-bp欠失、1909TCTA
前歯が大きく、歯間が広い歌舞伎症候群-2（KABUK2; 300867）の女性患者（KMS-81）において、Miyakeら（2013）は、フレームシフトと早期終結（Ser637ThrfsTer53）をもたらすと予測されるKDM6A遺伝子の4-bp欠失（c.1909_1912delTCTA）を同定した。この患者は歪んだX不活性化パターンを示した。

.0006 症候性2
kdm6a, 4-bp del, nt2515
カブキ症候群-2（KABUK2; 300867）の2人の兄弟において、Ledererら（2014）は、KDM6A遺伝子のエクソン17に4bpの欠失（c.2515_2518del）を同定し、早期終止コドン（Asn839ValfsTer27）をもたらすと予測されるフレームシフトを引き起こした。この突然変異は、発症していない母方の叔母や144人の対照群には見られなかった。

www.omim.org/entry/300128