疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
感染誘発性急性脳症感受性1
急性感染誘発性（ヘルペス特異的）脳症-1（IIAE1）の感受性は、染色体11q13上のUNC93B1遺伝子のホモ接合体変異によって引き起こされることが知られています。UNC93B1遺伝子は、免疫系の正常な機能に不可欠な役割を果たす遺伝子であり、特にヘルペスウイルスなどの病原体に対する体の防御メカニズムに関与しています。この遺伝子の変異は、ヘルペスウイルスが引き起こす脳炎、特にその急性形態に対する個人の感受性を高めることが示されています。
ホモ接合体変異とは、個体が特定の遺伝子の同じ変異を両親から受け継いでいる状態を指します。この状態では、変異した遺伝子の影響がより強く現れるため、関連する疾患のリスクが高まることがあります。UNC93B1遺伝子のホモ接合体変異を持つ人は、ヘルペスウイルスによる脳症の発症リスクが非常に高いと考えられています。
この項目に番号記号（#）（#614212）が使用されるのは、特定の遺伝的変異が疾患の発症に直接的に関連していることを示すためです。このような情報は、ヘルペス特異的脳症のような遺伝性の感受性がある疾患の理解を深め、適切な診断、予防、および治療戦略の開発に寄与します。
単純ヘルペスウイルス（HSV）-1は、主に口腔粘膜を感染させるウイルスであり、一次感染時には多くの場合、症状が現れません。しかし、感染した場合、皮膚や粘膜に影響を与える症状が出ることがあります。ウイルスは感染部位で増殖した後、感覚ニューロンを介して三叉神経節に達し、そこで潜伏感染を形成します。再活性化すると、口唇ヘルペスとして知られる症状が発生することがあり、これは一般的に冷え症とも呼ばれ、人口の約20～40%に影響を及ぼす可能性があります。
HSV-1の感染は非常に一般的であり、20～40歳の成人の85%以上が血清陽性であることが報告されています。HSV-1はまれに中枢神経系に感染し、単純ヘルペス脳炎（HSE）という重篤な状態を引き起こす可能性があります。HSEは神経細胞やグリア細胞に影響を及ぼし、主に脳の側頭部や前頭前野に局所的な壊死性感染を引き起こします。抗ウイルス治療を行わない場合、HSEは少なくとも70%の症例で致死的ですが、治療により死亡率は大幅に減少しています。
HSEの約3分の1は一次感染によるものであり、特に小児において発症率が高いことが知られています。生後3ヶ月から3歳の間に発症することが多く、これは一次感染が起こりやすい時期と一致します。小児におけるHSEは、UNC93B1やTLR3に依存するインターフェロンの産生障害に関連する原発性免疫不全症に起因することがあります。これらの発見は、HSV-1による感染症の理解を深め、特に小児における重篤な脳炎のリスク要因を特定する上で重要です。
遺伝的不均一性
TLR3遺伝子変異（染色体4q35）は、ヘルペス特異的IIAE2（613002）の原因とされ、免疫系がウイルスを認識し反応する能力に影響を及ぼします。
RANBP2遺伝子変異（染色体2q12）はIIAE3（608033）に関連し、細胞核膜の機能障害を引き起こす可能性があります。
CPT2遺伝子変異（染色体1p32）はIIAE4（614212）を引き起こし、細胞のエネルギー代謝に影響を与えることが示唆されています。
TRAF3遺伝子変異（染色体14q32）は、ヘルペス特異的IIAE5（614849）と関連しており、免疫応答の調節に重要な役割を果たします。
TICAM1遺伝子変異（染色体19p13）は、ヘルペス特異的IIAE6（614850）の原因であり、免疫系のシグナル伝達に関与します。
IRF3遺伝子変異（染色体19q13）は、ヘルペス特異的IIAE7（616532）に関連し、抗ウイルス応答の重要な調節因子です。
TBK1遺伝子変異（染色体12q14）はヘルペス特異的IIAE8（617900）に関連しており、免疫応答のキナーゼ活性に影響を与えます。
NUP214遺伝子変異（染色体9q34）はIIAE9（618426）の原因であり、核輸送機構に影響を与える可能性があります。
SNORA31変異（染色体13q14）は、ヘルペス特異的IIAE10（619396）に関連しています。
DBR1遺伝子変異（染色体3q22）はIIAE11（619441）を引き起こし、RNAのスプライシングに影響を与えます。
RNH1遺伝子変異（染色体11p15）はIIAE12（620461）の原因であり、RNAの安定性に影響を及ぼす可能性があります。
これらの研究結果は、単純ヘルペス脳炎やその他の急性感染誘発性脳症に対する感受性が、さまざまな遺伝的要因によって複雑に決定されることを示しています。これらの遺伝子変異は、感染症に対する個々の免疫応答の差異を説明する重要な手がかりを提供し、将来の治療法の開発に貢献する可能性があります。
臨床的特徴
さらに、Casrougeらは健康なフランス人小児を対象とした散発性HSEの遺伝疫学調査で、2人の血縁関係のない患者にHSEが見られたことを発見しました。これらの患者はHSEを発症しましたが、他の異常な感染症の所見はなく、少なくとも9種類のウイルスに対して効率的に感染していました。
これらの研究成果は、HSEの発症には遺伝的要因が大きく関与しており、特定の遺伝的背景を持つ人々が特定の病原体に対して脆弱である可能性があることを示唆しています。この病原体特異的メンデル型免疫不全の理解は、特定の感染症に対する遺伝的脆弱性を持つ個体を特定し、適切な予防や治療戦略を立てる上で重要な情報を提供します。
病因
Lafailleら（2012）の研究では、単純ヘルペス脳炎（HSE）の発症に中枢神経系（CNS）常在細胞が関与している可能性を検証しました。TLR3およびUNC93B欠損患者から誘導された人工多能性幹細胞（iPSC）は、神経幹細胞（NSC）、ニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトに分化しました。この研究では、HSV-1感染に対するIFN-βおよびIFN-λ1の誘導が、UNC93B欠損の神経細胞とオリゴデンドロサイトにおいて障害され、これらの細胞がHSV-1感染に対してより感受性が高いことが示されました。一方、UNC93B欠損のNSCとアストロサイトではこのような感受性の増加は見られませんでした。TLR3欠損神経細胞も同様にHSV-1感染に対して感受性がありました。
これらの研究結果は、HSEの病因においてTLR3およびUNC93B依存性のインターフェロンα/β内在性免疫反応の障害が重要な役割を果たしていることを示唆しています。特に、CNSの神経細胞およびオリゴデンドロサイトにおけるこの経路の障害が、小児におけるHSEの根底にある可能性があることが示されました。これらの知見は、HSEの理解を深めるとともに、将来的な治療戦略の開発に寄与する可能性があります。
分子遺伝学
もう一人の血縁関係のないHSE患者では、UNC93B1遺伝子の781位に1塩基置換（608204.0002）がホモ接合体であり、これがエクソン6の欠失をもたらすスプライス部位変異であることが明らかにされました。スプライス部位の変異は、遺伝子のRNAからタンパク質への翻訳過程において、正常なスプライシングプロセスを妨げ、結果的に機能不全のタンパク質が産生される原因となります。
これらの発見は、UNC93B1遺伝子の変異が重症ヘルペス脳炎の発症に直接関与していることを示唆しており、この遺伝子の機能や変異が免疫応答と病気の発症メカニズムにどのように影響するかについての理解を深めるものです。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
