高プロリン血症II型

ホーム東京・ミネルバクリニック取扱い遺伝子検査遺伝性疾患リスト遺伝性疾患リストか行高プロリン血症II型

(更新日：2024/02/27)

疾患概要

ALDH4A1遺伝子には、血液中のプロリンが過剰になる病気である高プロリン血症II型を引き起こすバリアント（突然変異とも呼ばれる）が少なくとも7つ存在することが分かっています。高プロリン血症II型は最も重症の型で、痙攣や知的障害などの神経学的問題が特徴です。

ALDH4A1遺伝子の変異により、ピロリン-5-カルボン酸デヒドロゲナーゼという酵素の機能が低下したり失われたりします。この酵素の機能不全が生じると、プロリンの分解が減少し、結果としてプロリンとその中間代謝産物であるピロリン-5-カルボン酸の濃度が上昇します。これが高プロリン血症II型の症状を引き起こす原因となります。

高プロリン血症は、血液中にプロリンという特別な成分が普通よりも多く含まれている状態を指します。プロリンは、タンパク質を作るために必要な材料（アミノ酸）の一つです。この状態は、体がプロリンをうまく分解できない時に起こります。高プロリン血症には、Ⅰ型とⅡ型の2種類があります。

Ⅰ型の高プロリン血症の人は、血中のプロリンの量が通常の3～10倍になることがありますが、特に問題を感じないことが多いです。しかし、中にはけいれんを起こしたり、学習に困難を抱えたり、他の神経的な問題や精神的な問題を持つ人もいます。

Ⅱ型の高プロリン血症の場合は、血中のプロリンの量が通常の10～15倍になり、ピロリン-5-カルボン酸という関連する化学物質の量も多くなります。Ⅱ型はⅠ型よりもけいれんや学習の困難が起こりやすく、その程度は人によって異なります。

高プロリン血症は、栄養が不足している場合や肝臓の病気の時にも起こることがあります。特に、血液中の乳酸という物質の量が増える病気（乳酸アシドーシス）を持つ人では、乳酸がプロリンを分解するのを止めてしまうため、高プロリン血症になることがあります。

臨床的特徴

過去の研究では、高プロリン血症II型の臨床的特徴について様々な報告がされています。

Emeryら（1968）: 精神遅滞を持つ18歳の少女に関する報告があり、彼女の妹も同じ障害で亡くなっている可能性があるとされました。
Selkoe（1969）: 軽度の精神遅滞を持つが、腎疾患を伴わない別の高プロリン血症のケースを報告しました。
Pavoneら（1975）: 臨床的には正常とされる3人の兄弟がII型高プロリン血症であることを発見しました。彼らはシチリア島東部に住んでおり、両親は従兄弟でした。また、3人とも高グリシン血症であったと報告されていますが、この関連性は未だに明確ではありません。プロリンとグリシン代謝の関係もはっきりしていません。
Valleら（1979）: 高プロリン血症II型では、プロリンオキシダーゼとヒドロキシプロリンオキシダーゼの両方が欠損していることを発見しました。
これらの報告は、高プロリン血症II型が精神遅滞や他の健康問題を伴う可能性があることを示しています。しかし、症状の範囲や重症度は個人によって大きく異なり、一部の患者では臨床的に顕著な症状が見られないこともあります。また、この疾患の代謝プロセスに関する理解は依然として進行中です。

マッピング

International Radiation Hybrid Mapping Consortiumは、ALDH4A1遺伝子を1番染色体の特定の位置（stSG38510）にマッピングしました。このマッピングは、ALDH4A1遺伝子が1番染色体上のどこに位置するかを正確に特定する作業で、この遺伝子が高プロリン血症II型などの遺伝的疾患の研究において重要な役割を担っていることを示しています。染色体上の正確な位置の特定は、遺伝子の機能や相互作用、さらには関連疾患の理解を深めるのに役立ちます。

遺伝

この疾患は常染色体劣性遺伝のパターンに従って遺伝します。通常、常染色体劣性遺伝子を持つ人の両親は、それぞれ変異した遺伝子の1つのコピーを持っていますが、この疾患の徴候や症状を示すことはありません。

高プロリン血症の場合、約3分の1の症例で、PRODH遺伝子の1コピーに変異がある個体では血中プロリン濃度が中程度に上昇しますが、これによる健康上の問題は通常生じません。一方で、ALDH4A1遺伝子の1コピーに変異がある人では、血中プロリン濃度は正常範囲内に留まります。

要するに、これらの疾患の場合、変異した遺伝子のコピーを1つだけ持つヘテロ接合体（両親など）は症状を示さないことが一般的ですが、両方のコピーに変異がある場合（ホモ接合体）にのみ症状が現れることが多いです。このため、劣性遺伝疾患のキャリアであることを知らずに生活している人も少なくありません。

頻度

高プロリン血症I型は、ほとんどの場合自覚症状がないため、実際の有病率を明らかにするのは困難です。この型の高プロリン血症は、血液中のプロリンレベルが高いにもかかわらず、症状が現れないか、非常に軽微であるため、診断されにくい傾向があります。

一方、高プロリン血症II型は、よりまれな疾患であり、その有病率も不明です。II型はより重症の症状を伴うことが特徴で、神経学的問題などの著しい健康影響を及ぼす可能性があります。この型の高プロリン血症は、特定の遺伝的変異に起因するため、一般的ではないと考えられています。そのため、II型の正確な有病率を把握することも難しい状況です。

原因

高プロリン血症は、私たちの体でプロリンという物質を分解するための指示を出す特定の遺伝子に起きた変更（突然変異とも呼ばれる）によって起こります。この病気は、ALDH4A1遺伝子とPRODH遺伝子の変異が原因で、これらの遺伝子はプロリンを分解する酵素を作る指示を出します。

Ⅰ型高プロリン血症は、PRODH遺伝子に変異があるときに起こります。この遺伝子は、プロリン脱水素酵素という名前の酵素を作る指示を出します。この酵素はプロリンをピロリン-5-カルボン酸に変える反応を始めることで、プロリンの分解プロセスをスタートさせます。

Ⅱ型高プロリン血症は、ALDH4A1遺伝子に変異があるときに起こります。この遺伝子は、ピロリン-5-カルボン酸デヒドロゲナーゼという酵素の作り方を指示します。この酵素は、前のステップで作られたピロリン-5-カルボン酸を分解し、それをグルタミン酸というアミノ酸に変えるのを助けます。

プロリンからグルタミン酸への変換は、タンパク質を作るために必要なアミノ酸の供給を維持するのに役立ち、また細胞内でのエネルギーの伝達にも重要です。

PRODH遺伝子またはALDH4A1遺伝子のどちらかに変異があると、プロリン脱水素酵素またはピロリン-5-カルボン酸デヒドロゲナーゼの機能が低下し、その結果、プロリンがうまく分解されなくなります。これによって、体内にプロリンがたまり、高プロリン血症が起こります。

分子遺伝学

分子遺伝学の分野では、II型高プロリン血症に関する重要な発見がなされています。Geraghtyらによる1998年の研究では、血縁関係のない3人のII型高プロリン血症患者から、3つの異なる変異対立遺伝子が特定されました。このうち2つはフレームシフト変異、1つはミスセンス変異でした（606811.0001-606811.0003）。フレームシフト変異は、遺伝子内の塩基配列の挿入または削除によって起こるもので、タンパク質の構造と機能に大きな影響を与えることがあります。ミスセンス変異は、アミノ酸の置換を引き起こし、タンパク質の働きを変える可能性があります。

続いて、Vasiliouらによる1999年の研究では、II型高プロリン血症の原因となるALDH4遺伝子の変異についてのレビューが行われました。ALDH4遺伝子は、プロリンの代謝に重要な役割を果たす酵素をコードする遺伝子であり、この遺伝子の変異は、プロリンの正常な分解プロセスを妨げることにより、高プロリン血症を引き起こす可能性があります。

これらの研究は、II型高プロリン血症の分子的基盤を解明する上で重要な役割を果たし、将来の治療法の開発に向けた重要な情報を提供しています。特に、異なるタイプの変異がどのように疾患の発症に関連しているかを理解することは、この病気の診断と管理において非常に重要です。