疾患概要
X連鎖性遠位遺伝性運動ニューロン症（ X-linked distal hereditary motor neuronopathy；HMNX）は、X染色体上のq21領域に位置する銅輸送遺伝子ATP7A（300011）の変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。この病気は、主に運動ニューロン、つまり筋肉の動きを制御する神経細胞に影響を与えます。
遠位遺伝性運動ニューロン障害（dHMNまたはHMN）は、前角細胞の変性が原因で起こる、感覚障害を伴わない末梢神経系の進行性運動脱力および筋萎縮を特徴とする神経筋疾患群です。この疾患は、脊髄シャルコー・マリー・トゥース病（脊髄CMT）とも呼ばれています。遠位HMNの特徴として、病理過程が一次的に軸索ではなく神経細胞体に存在するため、通常の「ニューロパチー（神経病）」ではなく、「ニューロノパシー（ニューロン病）」と称されることがあります（Irobi et al., 2006）。
遠位型HMNに関して、歴史的に重要なのは、Hardingが1993年に行った分類です。Hardingは遠位型HMNを、発症年齢、遺伝様式、追加的な特徴の有無に基づいて7つの表現型サブタイプに分類することを提唱しました。これにより、HMNの各サブタイプの特定と診断、治療計画の策定に役立つ情報が提供されました。この分類は、遠位HMNの理解と管理において重要な役割を果たしています。
遺伝的不均一性
以下は、それぞれのHMNのタイプと、それを引き起こす遺伝子変異の概要です。
HMND1: 特定の遺伝子変異に関する情報は記載されていません。
HMND2 (158590): HSPB8遺伝子の変異（608014）による。
HMND3 (608634): HSPB1遺伝子の変異（602195）による。
HMND4 (613376): HSPB3遺伝子の変異（604624）に起因。
HMND5 (600794): GARS遺伝子の変異（600287）に起因。
HMND6 (615575): FBXO38遺伝子の変異（608533）に起因。
HMND7 (158580): SLC5A7遺伝子の変異（608761）に起因。
HMND8 (600175): TRPV4遺伝子の変異（605427）に起因。
HMND9 (617721): WARS遺伝子の変異（191050）に起因。
HMND10 (620080): EMILIN1遺伝子の変異（130660）に起因。
HMND11 (620528): SPTAN1遺伝子の変異（182810）に起因。
HMND12 (614751): REEP1遺伝子の変異（609139）に起因。
HMND13 (619112): BSCL2遺伝子の変異（606158）に起因。
HMND14 (607641): DCTN1遺伝子の変異（601143）に起因。
加えて、染色体Xq21上のATP7A遺伝子（300011）の変異に起因するX連鎖性HMN（HMNX; 300489）も存在します。
また、重複する特徴を持つ疾患として、以下の2つが記載されています。
ALS4 (602433): 常染色体優性遺伝のALS4は、SETX遺伝子（608465）の変異によって引き起こされます。
CMS7A (616040): SYT2遺伝子（600104）の変異による。
これらの情報は、遺伝性運動ニューロパチーの複雑な遺伝的背景を示しており、それぞれの症例において異なる遺伝子変異が関与していることを示しています。これは、診断と治療における遺伝的アプローチの重要性を強調しています。
臨床的特徴
Davisら（1978年）は、常染色体優性遺伝の遠位運動ニューロン障害を報告しました。この障害では感覚障害は伴わず、運動神経伝導速度は正常でした。発症は通常最初の10年間に起こることが多いです。
HardingとThomas（1980年）は、常染色体優性遺伝のdHMN（遠位運動ニューロン症）の4家族を研究しました。この研究では、全ての患者が20歳以前に発症し、多くは最初の10年間に発症しました。患者全員に遠位下肢の筋力低下が見られ、何人かの患者には空洞底（足の形状の変形）が観察されました。
Irobiら（2006年）は、HMN I型の症状について、これまでの記述は少数の患者群に基づいており、大規模な血統の報告は存在しないことを指摘しました。典型的には、若年期に始まる下肢の筋力低下と萎縮が見られ、成人期を通じて進行します。しかし、平均余命は正常です。
Gopinathら（2007年）は、常染色体優性遺伝の遠位型HMN Iを有するオーストラリアの大家族（F54）について報告しました。この家族は、De Jongheら（2002年）やChenら（2004年）の大規模研究の一部として、若年性ALS（602433）を有すると報告されていました。発症年齢は通常10代であり、中央値は10歳でしたが、一部の患者は40代で発症しました。主症状は下肢脱力による歩行困難や走行困難でした。全例に空洞底があり、ほとんどの患者にはハンマートゥ（足指の変形）が見られました。筋緊張は6人の患者で増加しており、ほとんどの患者で足関節伸筋と足部固有筋の力が低下していました。足底反射は5人の患者で伸筋性でした。感覚異常は、4人の患者の足の振動感覚の減少以外にはみられませんでした。43歳の患者の硬膜神経生検では、慢性軸索性ニューロパチーが確認されました。
マッピング
Takataら（2004）は、家族研究を通じてX連鎖性遠位運動ニューロパチーの原因遺伝子座を染色体Xq13.1-q21の特定領域にマッピングしました。この領域は、マーカーDXS8046とDXS990の間の約4.3センチモーガン（cm）の範囲に位置しており、マーカーDXS986において最大2-point lodスコアが5.74と報告されています。
Kennersonら（2009）は、同様にX連鎖性遠位運動ニューロパチーを持つ別の家族について研究し、DSMAX遺伝子座を染色体Xq13.1-q21のDXS8046とDXS8114の間の1.44センチモーガン（約14.2メガベース）の領域に特定しました。彼らは配列解析を行い、Xq13上のGJB1遺伝子の変異を除外しました。さらに、高分解能メルト解析により、9つの他の候補遺伝子のコード領域の変異も除外されました。Kennersonらは、この家系の疾患は、Takataらが報告した疾患とは異なる可能性があると仮定しました。これは、後者の家系で発症年齢が早かったためです。
これらの研究は、X連鎖性遠位運動ニューロパチーの原因遺伝子を同定する上で重要なステップであり、遺伝的な診断と治療法の開発に貢献しています。遺伝子マッピングは、病気の原因となる特定の遺伝子領域を特定し、その病気のメカニズムを理解するための基礎を提供します。
遺伝
X連鎖性遺伝の特徴は以下の通りです。
X染色体上の遺伝子変異による: この病気は、X染色体上の特定の遺伝子に生じる変異によって引き起こされます。男性はX染色体を1つしか持っていないため、変異がある場合、症状が現れる可能性が高くなります。
男性での発症が一般的: 男性はX染色体とY染色体を持っているのに対し、女性はX染色体を2つ持っています。このため、変異遺伝子を持つ男性は症状を示しやすく、女性では変異遺伝子が片方のX染色体に存在してももう一方の正常なX染色体がその影響を相殺するため、症状が出にくいか、軽度であることが多いです。
母親から息子への伝達: 変異遺伝子を持つ女性（通常は症状がないか軽度）は、その遺伝子を息子に伝える可能性があります。息子がそのX染色体を受け継ぐと、症状が現れる可能性があります。
女性の保因者: 女性が変異遺伝子の保因者である場合、彼女の女児にも変異遺伝子を伝える可能性が50％あります。この場合、女児も保因者になる可能性がありますが、症状が現れるかどうかは、もう一方のX染色体に依存します。
X連鎖性遺伝性遠位運動ニューロパチーの診断と管理は、遺伝的相談を含め、慎重に行う必要があります。特に、家族計画や将来の世代への遺伝的リスクの評価には注意が必要です。
分子遺伝学
高田ら（2004年）とKennersonら（2009年）による研究で、2家系の遠位型筋萎縮症の患者においてATP7A遺伝子の変異が報告されました。その後、Kennersonら（2010年）はこの遺伝子に2つの異なる変異を同定しました。これらの変異は、それぞれT994I (300011.0015)とP1386S (300011.0016)として識別されています。
In vitro（試験管内での実験）での機能発現アッセイにより、これらの変異が新生プロタンパク質の分泌経路への銅輸送に障害をもたらすことが示されました。この障害は、おそらく変異によってプロタンパク質のコンフォメーション（立体構造）の柔軟性が低下するために発生するものです。
Kennersonらは、遠位型筋萎縮症の発症が遅いことから、これらの突然変異が比較的減弱された影響をもたらし、病理学的な結果が出現するまでに数年が必要であることを示唆しています。運動ニューロンは銅のホメオスタシス（バランス）や銅欠乏に敏感であり、これらの変異が正常な軸索の成長やシナプス形成を損なう可能性があることが指摘されています。
この研究は、運動ニューロン病の発症におけるATP7A遺伝子の役割を理解する上で重要な洞察を提供しており、特定の遺伝子変異が神経疾患の発症にどのように関与するかを明らかにする一例です。
疾患の別名
SPINAL MUSCULAR ATROPHY, DISTAL, X-LINKED 3; SMAX3
SPINAL MUSCULAR ATROPHY, DISTAL, X-LINKED RECESSIVE
DSMAX
ニューロパチー、遠位遺伝性、x連鎖性
脊髄性筋萎縮症 遠位型 x連鎖性3; smax3
脊髄性筋萎縮症，遠位，X連鎖性劣性
DSMAX
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
