疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
肝細胞がん（HCC）と肝芽腫は、様々な遺伝子の体細胞変異により発生する可能性があることが明らかになっています。これらの遺伝子には、TP53、MET、CTNNB1、PIK3CA、AXIN1、およびAPCが含まれます。肝細胞がんは世界で5番目に多い癌であり、死亡原因の第3位です。主な危険因子には、慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染、慢性C型肝炎ウイルス（HCV）感染、アフラトキシンへの曝露、アルコール性肝硬変などがあります。肝芽腫は主に3歳未満の小児に発生し、未分化肝細胞に由来するとされています。家族性肝腺腫については、特定の遺伝的要因が関与することも示唆されています。
臨床的特徴
家族性肝細胞がんの発症には、α-1-アンチトリプシン欠損症、ヘモクロマトーシス、チロシン血症など、他の遺伝的疾患が関与している場合もあります。これらの疾患は肝臓に負担をかけ、がん発症のリスクを高める可能性があります。
Jiangら（2019年）の研究は、B型肝炎ウイルス感染に関連する早期肝細胞がんの不均一性を明らかにし、サブタイプに応じた異なる臨床転帰を示しています。特に、コレステロールのホメオスタシスが破綻しているS-IIIサブタイプは、全生存率が最も低く、予後不良のリスクが最も高いことが示されています。これらの知見は、肝細胞がんの理解を深め、より効果的な治療戦略の開発に貢献する可能性があります。
肝がんのリスクを理解し、管理するためには、家族歴、遺伝的要因、生活習慣、環境要因を考慮する必要があります。特に家族内で肝がんの発症が見られる場合は、遺伝的カウンセリングや定期的な健康診断を通じて、早期発見と予防策を講じることが重要です。
その他の特徴
この研究の重要なポイントは、CDC7の阻害がmTORシグナルのフィードバック再活性化を阻害し、これによって持続的なmTORの阻害と細胞死が引き起こされることを見出したことです。さらに、複数のin vivoの肝がんモデルマウスを用いた実験では、CDC7とmTORの複合阻害による治療が腫瘍増殖の顕著な減少をもたらすことが示されました。
この研究成果は、肝がん治療における新たな戦略の開発に寄与するものであり、特にTP53遺伝子に変異を持つがん細胞に対する治療法の開発に重要な意味を持ちます。セルトラリンなどの既存薬を再利用することで、新たな治療オプションの迅速な開発が可能になるかもしれません。さらに、この研究は、がん治療における分子標的療法の重要性を強調し、特定の分子パスウェイを標的とする薬剤の組み合わせが、がん治療の効果を高める可能性があることを示しています。
病因
また、AEG1はNF-κB経路を活性化し、HCCの発症に先立つ慢性炎症性変化に関与している可能性があります。さらに、AEG1を発現する肝細胞腫細胞の核では、転写因子LSFのアップレギュレーションとLSF転写活性の増加が観察されました。LSF活性の増加は、チミジル酸シンテターゼ（TYMS）とジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPYD）の増加と相関していました。AEG1の導入により、HCC細胞は5-フルオロウラシル（5-FU）治療に対する耐性を示しましたが、これはTYMSとDPYDのアップレギュレーションによるものであることが示されました。この結果は、AEG1がHCCの発生と進行に中心的な役割を果たしていることを示唆しています。
B型肝炎関連HCCのS-IIIサブタイプは、コレステロールホメオスタシスの破綻を特徴とし、最も予後が悪いサブタイプの一つです。SOAT1の高発現をノックダウンすることで、細胞内コレステロールの分布の変化および肝細胞がんの増殖と移動の効果的な抑制が見られました。アワシミブによるSOAT1の阻害は、腫瘍の大きさを著しく減少させることが示されました。
Seehawerら（2018年）は、肝腫瘍形成における肝微小環境の役割をエピジェネティックな観点から明らかにしました。肝サイトカイン微小環境が、がん原性に形質転換した肝細胞からのICCの発生を決定し、Tbx3とPrdm5が主要な微小環境依存的なエピジェネティックに制御された系統形成因子であることが示されました。これらの発見は、肝腫瘍形成の過程における系統コミットメントの重要性を示しており、HCCとICCの発生における肝障害リスク因子の分子学的な理解を深めるものです。
線維層状肝細胞癌
線維層状肝細胞癌は、青年や若年成人において見られる稀な肝腫瘍で、原発性肝疾患や肝硬変がない状態で発生します。Honeymanらによる2014年の研究では、この腫瘍の特徴的な遺伝子変異として、19番染色体上で約400kbの領域が欠失することが同定されました。この欠失により、隣接する正常肝細胞では発現しないキメラ転写産物が線維層状肝細胞癌で発現することが明らかにされました。このキメラRNAは、DNAJB1（分子シャペロンの一種）のアミノ末端ドメインと、PRKACA（プロテインキナーゼAの触媒ドメイン）がインフレームで融合したタンパク質をコードしていると予測されています。免疫沈降およびウェスタンブロット解析により、このキメラタンパク質が実際に腫瘍組織で発現していること、また細胞培養アッセイを通じてそのキナーゼ活性が保持されていることが示されました。線維層状肝細胞癌の症例全て（15例中15例）でDNAJB1-PRKACAキメラ転写産物の存在が確認されたことから、この遺伝子変異が腫瘍の発生や進行に重要な役割を果たしている可能性が強く示唆されます。
分子遺伝学
体細胞突然変異
体細胞突然変異の研究は、がんの発生と進行における遺伝的要因の理解を深める上で重要です。特に、APC遺伝子、MCC遺伝子、CTNNB1遺伝子（β-カテニン）、AXIN1、AXIN2、PIK3CA、ARID2などの遺伝子における突然変異は、肝細胞癌（HCC）、肝芽腫、その他の腫瘍におけるがん化の過程において重要な役割を果たしていることが示されています。
Odaら（1996）は、肝芽腫組織の中でAPC遺伝子座やMCC遺伝子座におけるヘテロ接合性の消失（LOH）や体細胞突然変異を観察しました。これらの変異は、大腸腫瘍におけるAPC遺伝子の変異とは異なり、肝芽腫ではミスセンス変異が主であることが特徴です。
ThorgeirssonとGrisham（2002）は、HCCの異なる分子バリアントが多様な制御経路の破壊によって生じることを概説し、特にB型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、AFB1への曝露が引き起こす細胞事象を図式化しました。彼らは、HCCにおける複数の染色体アームのLOHが一般的であることを示しました。
Wntシグナル伝達経路の活性化は、β-カテニン（CTNNB1）の変異やAXIN1、AXIN2の変異によってHCCと肝芽腫の発生に寄与しています。Taniguchiら（2002）は、肝癌および肝芽腫においてこれらの変異の存在を確認しました。
Leeら（2005年）は、肝細胞癌の中でPIK3CA遺伝子の体細胞変異を検出し、Liら（2011）は、HCCの4つの主要なサブタイプにおいてARID2遺伝子の不活性化変異を発見しました。
これらの研究成果は、がん発生における遺伝的要因の多様性と複雑性を示しており、がん治療の標的としての可能性を提供しています。特に、Wntシグナル伝達経路の成分に対する変異の同定は、新たな治療標的の開発に寄与する可能性があります。
Yongら（2013年）の研究は、肝細胞癌（HCC）の進行と予後において、SALL4の再発現が重要な役割を果たしていることを示しています。SALL4は、通常成人肝では発現していないオンコフェタールタンパク質で、その再発現は、予後不良のHCC患者のサブグループで観察されました。SALL4陽性のHCCは、増殖および転移遺伝子の過剰発現を伴う前駆細胞様遺伝子シグネチャーを示し、SALL4が全生存期間に対する独立した予後因子であることが多変量Cox回帰モデルを用いて明らかにされました。
この研究では、SALL4と血清α-フェトプロテインレベルとの間に有意な相関が見られ、血清α-フェトプロテインレベルを用いてSALL4の発現状態を予測する試みが行われました。これにより、SALL4の発現を評価する非侵襲的アッセイの開発が提案されました。
また、SALL4関連HCCにおける胆管癌の特徴や、リプログラミング因子（KLF5やTBX3など）の関与、B型肝炎感染によるSALL4の再発現の可能性など、さらなる研究が必要な疑問点が提起されました。
この研究は、肝細胞癌におけるSALL4の役割を理解し、将来的な治療標的としての可能性を探る上で重要な一歩を示しています。SALL4の発現を標的とした治療戦略の開発は、HCCの治療に新たなアプローチを提供する可能性があります。
B型肝炎ウイルス（HBV）感染
B型肝炎ウイルス（HBV）感染と肝細胞癌（HCC）の関連についての研究は、HBV感染が肝細胞がんの発生において重要な役割を果たしていることを示しています。Shenら（1991年）による研究は、B型肝炎ウイルス感染と遺伝的感受性との相互作用が原発性肝細胞癌のリスクを増加させることを示しました。この研究では、遺伝的感受性が存在する場合における肝細胞癌の生涯リスクが男性で0.84、女性で0.46と報告され、遺伝的感受性がない場合のリスクが男性で0.09、女性で0.01と予測されました。
Roglerら（1985年）とFisherら（1987年）の研究は、HBVのDNAが肝細胞癌細胞に組み込まれ、11番染色体の短腕に位置する13.5kbの細胞配列の欠失が関連していることを示しました。また、WangとRogler（1988年）は11pと13qにヘテロ接合性の消失を発見しました。
Pasquinelliら（1988年）の研究は、肝腫瘍の10%でHBVに関連しているか否かに関わらず、対応するDNAドメインの再配列を検出し、Buetowら（1989年）は、原発性肝腫瘍のうち7個で4番染色体、特に4qのマーカーについて体質的ヘテロ接合性の消失を示しました。これは、B型肝炎ウイルスの慢性感染やその他の環境因子が、4番染色体上の癌抑制遺伝子座の欠損につながる遺伝的事象を介して作用している可能性を示唆しています。
Smithら（1989年）は、肝腫瘍から得られたADH3遺伝子が関与する4q染色体の微小欠失の証拠を提示しました。Hendersonら（1988年）の研究は、HBV DNAの統合が染色体間交換をもたらすか、あるいは伴う可能性があることを示し、原発性腫瘍からクローニングされたHBV DNA統合部位の左側にあるユニークな細胞DNAが18q染色体に、右側にあるDNAが17番染色体にマッピングされることを発見しました。
これらの研究は、HBV感染が肝細胞がんの発生における遺伝的および分子生物学的メカニズムにどのように影響を与えるかの理解を深め、肝細胞がんの発症に関与する遺伝子座の同定に貢献しています。
Zhouら（1988）は、上海の肝腫瘍標本において、B型肝炎ウイルス（HBV）のDNAが17p12-p11.2に組み込まれていることを同定しました。この位置はヒトの原核遺伝子p53に近く、隣接する細胞DNAの配列は、ヒトの自律複製配列-1 (ARS1)と高い相同性を持っていました。ウイルスDNAの統合はHBVの複製サイクルにおいて必須ではないため、多くのヒト肝細胞癌におけるHBV配列の統合は因果関係を示唆しています。
原発性肝細胞癌（HCC）は東アジアとサハラ以南のアフリカで高頻度に発生し、B型肝炎ウイルスの慢性感染が主要なリスク因子ですが、キャリアの20〜25％のみがHCCを発症します。アフラトキシンB1（AFB1）への暴露もHCCのリスクを増加させ、AFB1の変異原性代謝物がDNAに結合し、G-T転移を誘導することがin vitroで証明されました。HCCの流行地域では、p53の変異ホットスポットが報告されています。
McGlynnら（1995年）は、EPHXとGSTM1の遺伝子多型と、血清AFB1-アルブミン付加体レベル、HCC、p53のコドン249変異との関連を調査しました。症例対照研究では、EPHXの変異対立遺伝子は肝細胞癌患者に有意に多くみられ、B型肝炎ウイルス感染との相乗効果が示唆されました。p53のコドン249変異は高リスク遺伝子型を持つHCC患者にのみ観察されました。
Chiuら（2007年）は、肝細胞癌におけるアンドロゲン受容体（AR）とHBV非構造蛋白HBxの役割を調べ、HBxがARの転写活性を増強することを発見しました。HBx-AR相互作用は主に細胞質で起こり、HBxによるAR活性化にはSRC活性が関与していることが明らかになりました。
これらの研究は、HBVの統合、環境因子、遺伝的要因がHCCの発症において複雑に相互作用することを示しており、特にHBVとARの相互作用が肝細胞癌の発症メカニズムに新たな光を当てています。
グリコーゲン貯蔵病Ia型
グリコーゲン貯蔵病I型（GSD I）は、特にIa型において、肝細胞腺腫（HCA）という長期合併症の発症リスクが高く、稀に肝細胞癌（HCC）へと進行することがあります。Kishnaniら（2009年）の研究では、GSD Ia関連HCAと一般集団のHCA患者10例と7例を対象に、ゲノムワイドSNP解析および特定遺伝子の変異検出を実施しました。この研究により、GSD Ia関連HCAの60％と一般集団HCAの57％で染色体異常が検出されたことが明らかになりました。
特に注目すべきは、6p染色体の増加と6q染色体の欠失がGSD Ia関連HCA（3例）でのみ観察され、GSD Iの1例では6q14.1の微小な欠失が認められたことです。6番染色体の異常を持つGSD Ia腺腫は、変化のない腺腫よりも大きさが大きいことが統計的にも示されました（P = 0.012）。このことは、6番染色体の変化がGSD Ia患者における肝腫瘍形成の初期イベントである可能性を示唆しています。
さらに、6qに位置するIGF2R（FCGR2A）およびLATS1といった候補腫瘍抑制遺伝子の発現が、調査したGSD Ia関連HCAの50％以上で低下していました。一方で、HNF1A遺伝子の2アレル性変異はGSD Ia関連HCAでは観察されませんでした。
この研究は、GSD Ia関連HCAの発生と進行における遺伝的要因と分子的メカニズムを理解する上で重要な洞察を提供しています。特に、6番染色体の異常が肝腫瘍形成において重要な役割を担っている可能性が示され、今後の研究においてこの分野のさらなる解明が期待されます。
慢性HBVキャリアにおける肝細胞癌（HCC）との関連性
慢性HBVキャリアにおける肝細胞癌（HCC）との関連性を解明する研究が行われています。
Shinら（2003年）の研究では、インターロイキン-10（IL10）のハプロタイプIL10-ht2が肝細胞がんと強く関連していることが示されました。IL10-ht2の頻度は肝細胞癌患者で非常に高く、慢性肝炎から肝硬変、肝細胞癌へと進行する過程で有意に増加していることが観察されました。このハプロタイプを持つB型慢性肝炎患者では、肝細胞癌の発症年齢が早まることが示され、IL10産生の増加が慢性HBV感染の進行や特にHCC発症を促進する可能性が示唆されています。
また、Zhangら（2010年）のゲノムワイド関連研究では、HBV関連HCCと染色体1p36.22のKIF1B遺伝子のイントロンに存在するSNP（rs17401966）との関連が発見されました。このSNPの保護G対立遺伝子は、6つの独立した中国人サンプル集団において一貫してHCCのリスクが低いことと関連しており、p値は1.7 x 10^(-18)、オッズ比は0.61でした。
これらの研究は、慢性HBVキャリアにおけるHCCの発症リスクを理解する上での重要な遺伝的要因を明らかにし、将来の予防策や治療法の開発に貢献する可能性があります。特に、IL10やKIF1B遺伝子の変異やハプロタイプの解析を通じて、HBV感染患者におけるHCC発症のリスク評価や個別化医療への応用が期待されます。
慢性HCVキャリアにおけるHCCとの関連は確認待ち
Kumarら（2011年）の研究では、日本人のHCV（C型肝炎ウイルス）誘発肝細胞がん（HCC）患者721人とHCV陰性の対照者2,890人を対象に、432,703個の常染色体上の単一塩基多型（SNP）を用いたゲノムワイド関連研究（GWAS）を実施しました。この研究で関連性の可能性が示された8つのSNPについて、さらに673人の症例と2,596人の対照者で遺伝子型決定を行いました。その結果、6p21.33に位置するMICA（主要組織適合性複合体クラスI関連鎖A）の5プライムフランキング領域にあるrs2596542が、HCV誘発HCCと強く関連していることが明らかになりました（複合p値＝4.21×10^(-13)、オッズ比＝1.39）。
さらに、C型慢性肝炎（CHC）患者を用いた解析では、このSNPがCHCの感受性とは関連していないものの、CHCからHCCへの進行と有意に関連していることが示されました（p = 3.13 x 10^(-8)）。また、rs2596542のリスク対立遺伝子は、HCV誘発HCC患者における可溶性MICAタンパク質レベルの低下と関連していることも発見されました（p = 1.38 x 10^(-13)）。
この研究は、HCV感染が引き起こす肝細胞がんの発症リスクに対する遺伝的要因の理解を深めるものであり、特にMICA遺伝子領域の変異がHCCのリスクに重要な影響を与える可能性があることを示しています。この発見は、HCV誘発HCCの予防や治療に向けた新たな戦略の開発に貢献する可能性があります。
動物モデル
疾患の別名
CANCER, HEPATOCELLULAR
LIVER CANCER
LIVER CELL CARCINOMA; LCC
HEPATOMA
HEPATOBLASTOMA, INCLUDED
HEPATOBLASTOMA CAUSED BY SOMATIC MUTATION, INCLUDED
肝細胞癌
肝細胞がん
肝臓がん
肝細胞がん；LCC
肝細胞がん
肝芽腫、含まれる
体細胞突然変異による肝芽腫、含まれる
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
