疾患概要
Migraine, familial hemiplegic, 2 家族性片麻痺性片頭痛2 602481 AD 3
家族性片麻痺性片頭痛-2（FHM2）と家族性脳底型片頭痛は、染色体1q23に位置するナトリウム／カリウムポンプのα2サブユニットをコードする遺伝子（ATP1A2；182340）のヘテロ接合体変異によって引き起こされます。このため、この病気の記述には数字記号（#）が使われています。
小児の交互片麻痺（104290）は、表現型が重複する別の遺伝子疾患です。
家族性片麻痺性片頭痛（FHM1）の一般的な症状には以下のものが含まれます。
片側の運動障害：片方の体の部分に麻痺や運動の困難が生じる。
知覚障害：感覚に異常が生じること。例えば、ピリピリとした感覚や、部分的な感覚喪失など。
言語障害：話すことや言葉を理解するのが難しくなることがあります。
視覚徴候：視覚に影響が出ること。光の点滅や視界の一部が見えにくくなるなどの症状があります。
小脳症状：一部の家族では、眼振（目の不随意な動き）や静止時の運動失調（バランスや協調の問題）が見られることがあります。
長期的な症状：一部の症例では、MRI検査で小脳の萎縮が確認されることがあります。
これらの症状は、前兆として現れ、10分から数時間続いた後、通常は片頭痛に移行します。ただし、症状は個人によって異なることに注意が必要です。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
家族性片麻痺性片頭痛-2（FHM2）
これらの報告は、家族性片麻痺性片頭痛-2（FHM2）の臨床的特徴とその多様性を浮き彫りにしています。FHM2はさまざまな症状を示し、家族内での発症が特徴です。主な症状には、片麻痺、知覚異常、失語症、頭痛、行動の変化が含まれ、一部のケースでは昏睡を引き起こすことがあります。また、患者には発熱や小脳障害の症状が見られることもあります。
症状の発症年齢は幅広く、小児期から成人初期にかけての発症が一般的です。発作は通常、前兆を伴い、しばしば片頭痛、視覚障害、言語障害、片麻痺などを伴います。発作の頻度と期間は個人によって異なり、年に数回から月に数回の発作が見られます。
一部のケースでは、片麻痺性片頭痛に加えて精神遅滞や境界性人格障害などの神経精神的な問題が伴うことも報告されています。また、発作を引き起こす可能性のあるトリガーには、運動、熱、感情的ストレス、頭部外傷などがあります。
遺伝的には、ATP1A2遺伝子の変異が関与しており、染色体1q21-q23との連鎖が確認されています。これらの報告は、FHM2の理解を深め、より効果的な治療方法の開発に貢献しています。
家族性脳底片頭痛
家族性脳底片頭痛は、前兆を伴う片頭痛の一種で、その前兆症状が脳幹に起因するか、脳の両半球に同時に影響を及ぼすことが特徴です。Ambrosiniらによる2005年の研究では、この症状を持つ息子と父親において、ATP1A2遺伝子のヘテロ接合体変異（182340.0010）が確認されました。この家族では、息子が15歳、父親が12歳で症状が始まりました。
家族性脳底片頭痛の前兆には以下のような症状があります。
閃輝暗点：視覚的な異常、例えば閃光や点滅など。
腕や口周囲部の感覚麻痺と感覚低下：手足や顔の一部に感覚が鈍くなること。
構音障害：話すことが難しくなる。
両側耳鳴り：耳の中での鳴りやブザーのような音。
めまい：回転感や平衡感覚の喪失。
これらの前兆症状は、典型的な片頭痛の症状、例えば頭痛、吐き気、嘔吐、あくび、光や音に対する恐怖症などと一緒に、またはそれらに続いて発生します。Ambrosiniらの研究によれば、このATP1A2変異は、若い頃に脳底片頭痛を経験したが、報告時には前兆のない片頭痛を持つプローバンド（症例報告された患者）の父方の叔父やいとこにも確認されました。この研究から、脳底片頭痛は家族性片麻痺性片頭痛-2（FHM2）と対立関係にあると結論付けられています。
マッピング
家族性片麻痺性片頭痛2（FHM2）
フランスの研究において、Ducrosら（1997年）は、大規模なFHM血統について調査しました。彼らは19番染色体上のMHP1遺伝子座との連鎖を除外し、1q21-q23染色体との連鎖を発見しました。他の2つの家系では1番染色体との連鎖が確認されましたが、4家系では1番染色体と19番染色体の両方との連鎖が除外されました。1番染色体に連鎖する家系は19番染色体に連鎖する家系と異なり、前者の家系では貫入率が非常に低く、また罹患者の中には重症の片頭痛発作時にてんかん発作を起こす人もいました。
イタリアの別の大規模FHM家系において、Marconiら（2003年）は、FHM2の臨界領域を染色体1q23上のマーカーD1S2635とCASQ1-SNP間の0.9Mbの領域に特定しました。この家系の罹患者全員が共通のハプロタイプを共有していました。
この研究は、家族性片麻痺性片頭痛2（FHM2）の遺伝的な背景が複雑であり、異なる遺伝子座や染色体領域が関与していることを示しています。
定型片頭痛感受性
Nyholtらの2005年の研究は、家族性定型片頭痛の遺伝的要因を探るもので、特にオーストラリア人双生児を対象としていました。この研究で彼らは、1番染色体の特定の領域（159cM地点）に関連する遺伝的マーカーが、定型片頭痛との間に統計的に有意な関連を持つことを発見しました。この領域で得られたlodスコアは1.53で、これは遺伝的関連性の強さを示す指標です。
興味深いことに、この遺伝的マーカーは、家族性片麻痺性片頭痛（FHM）に関連するATP1A2遺伝子の近くに位置しています。これにより、ATP1A2遺伝子が定型片頭痛にも関与している可能性が示唆されました。
また、彼らは個々の片頭痛症状が特定の遺伝的領域と異なる関連を持つことを発見しました。サブフェノタイプ解析により、国際頭痛学会（IHS）が定義する10の症状のうち5つが、1番染色体の遺伝子座と名目上有意なlodスコアを示しました。特に「吐き気/嘔吐」と「音声恐怖症」が、この遺伝子座との関連が最も高いことがわかりました。
潜在クラス解析（LCA）を用いて、定型片頭痛患者の罹患パターンを詳細に分析した結果、この1番染色体の遺伝子座は特に恐怖症と強く関連していることが示されました（lodスコアは1.79）。
この研究は、定型片頭痛の遺伝的背景を理解する上で重要な貢献をしており、特定の症状と遺伝的マーカーの関連を明らかにしています。
病因
この研究の結果、以下の点が明らかになりました：
CGRP注射の効果：CGRPを注射した結果、FHM患者群と対照群の間で片頭痛または片頭痛様の頭痛の発生率に有意な差は見られませんでした。
前兆の発生：注射されたCGRPは、どの患者においても前兆を誘発しなかったことが確認されました。
FHMの病態生理学：この所見から、FHM患者は前兆のない片頭痛（MO）患者において観察されるような、CGRP経路に対する過敏性を示さないことが示唆されました。これにより、FHMとMOは異なる病態生理学的機序を持っている可能性が示唆されたのです。
この研究により、FHMの発症メカニズムがMOのそれとは異なることが示され、両者の病態理解に対する新たな洞察が提供されました。
分子遺伝学
変異の同定：イタリアの大家族や他の家系で、De Fuscoら（2003年）や他の研究者によって、ATP1A2遺伝子の複数の異なる点突然変異が同定されました。これらの変異は、FHM2の発症に関与していると考えられています。
病因メカニズム：機能的データからは、これらの変異が細胞外カリウムの増加による広範な皮質脱分極を引き起こし、その結果、ナトリウム/カルシウム交換体を介して細胞内カルシウムの増加が促進されることが示唆されています。これは、FHM1を引き起こすCACNA1A遺伝子変異の影響と似ています。
遺伝子変異と臨床表現型：特定の遺伝子変異はFHM2だけでなく、良性家族性小児けいれん（BFIS）や前兆を伴うか伴わない片頭痛など、他の神経疾患や症状とも関連しています。例えば、オランダ系カナダ人大家族では、ATP1A2遺伝子の変異がFHMとBFISの両方に関連していることが示されています。
不完全浸透率：多くの家系で、特定の遺伝子変異を持つにも関わらず、症状が現れない人もいることが示されています。これはFHM2の診断を複雑にしています。
難聴との関連：特定のFHM2家系では、罹患者に進行性難聴が共通して見られることが報告されており、これはATP1A2遺伝子変異と難聴遺伝子座との関連性を示唆しています。
これらの研究は、FHM2の複雑な遺伝的背景を明らかにし、この疾患の理解を深める上で重要な貢献をしています。これらの知見は、今後の治療法の開発に役立つ可能性があります。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
