疾患概要
Migraine, familial hemiplegic, 1 家族性片麻痺性片頭痛1 141500 AD 3
Migraine, familial hemiplegic, 1, with progressive cerebellar ataxia 進行性小脳性運動失調を伴う家族性片麻痺性片頭痛1 141500 AD 3
家族性片麻痺性片頭痛-1（FHM1）は、19p13上のCACNA1A遺伝子（601011）のヘテロ接合体変異によって発症する常染色体優性遺伝の前兆を伴う片頭痛です。典型的な発作には知覚障害、言語障害、視覚徴候と共に片側の運動障害が含まれ、これらの前兆症状は10分から数時間続き、その後片頭痛が発生します。一部の家系では小脳症状が永続し、脳MRIによって小脳萎縮が確認されることがあります（Ducrosら、1999年）。
遺伝的不均一性
家族性片麻痺性片頭痛（Familial Hemiplegic Migraine、FHM）は、遺伝的に異なる複数のタイプがあります。これらは特定の遺伝子の変異によって引き起こされることが知られています。
FHM1：19p13上のCACNA1A遺伝子の変異が原因。
FHM2（家族性片麻痺性片頭痛2型）：ATP1A2遺伝子（遺伝子座：182340）の変異によって引き起こされます。この遺伝子は、神経細胞のナトリウム/カリウムポンプに関与しており、その機能不全はFHM2の発症に関連しています。
FHM3（家族性片麻痺性片頭痛3型）：SCN1A遺伝子（遺伝子座：182389）の変異によって引き起こされます。この遺伝子は、神経細胞のナトリウムチャネルをコードしており、その変異はFHM3の発症につながると考えられています。
FHM4（家族性片麻痺性片頭痛4型）：染色体1q31にマップされています（遺伝子座：607516参照）。このタイプのFHMは、他のFHMタイプと比べて遺伝的基盤がまだ完全には明らかになっていませんが、1q31領域に関連する遺伝的要因が関与していると考えられています。
これらの遺伝的変異は、家族性片麻痺性片頭痛の異なるタイプに共通する症状（例えば、片麻痺を伴う重篤な片頭痛発作）の原因となると同時に、それぞれのタイプに特有の臨床的特徴をもたらします。FHMの正確な診断と適切な治療を行うためには、これらの遺伝的要因の理解が重要です。
臨床的特徴
歴史的背景: FHMは1900年代初頭にClarkeによって最初に報告され、その後多くの研究が行われています。Rosenbaum（1960）やOhta et al.（1967）などの研究者によって、小脳機能障害、網膜変性、難聴、眼振など、多様な神経学的症状が報告されています。
遺伝的要素: FHMは常染色体優性の遺伝パターンを示し、同じ家系内で「普通の」片頭痛とFHMが共存することもあります。
Joutelら（1993）の報告: 40家族で報告されており、発症年齢は5歳から30歳で、若年期に多いことが指摘されています。
臨床的特徴: 発作は片麻痺を特徴とし、半盲性霧視、片側の知覚麻痺、しびれ、失行など他の前兆症状を伴うことがあります。発作は通常30～60分持続し、その後数時間から数日にわたる激しい拍動性頭痛につながります。
Sprangerら（1999）の報告: 急性の妄想性精神病のエピソードを伴うFHMと小脳失調症の家系について報告されています。
Riantら（2010）の報告: 散発性片麻痺性片頭痛の患者25人のうち、8人（32％）にCACNA1A遺伝子の推定病原性de novo変異が同定されました。関連神経学的特徴として、小脳失調、痙攣発作、学習・運動の遅延などが見られました。
FHMは、その遺伝的、臨床的な多様性から、神経学的疾患の中でも特に複雑な一群を形成しています。患者の詳細な臨床的評価と遺伝子型の解析が、より正確な診断と適切な治療計画の策定に重要な役割を果たします。
その他の特徴
マッピング
CADASILとFHMの関連性の検討: Joutelら（1993）は、CADASIL患者の中に一過性の片麻痺を含む前兆症状を伴う頭痛の発作が見られることに注目しました。彼らは、CADASILとFHMが臨床的に異なるものの、遺伝的に関連している可能性を考え、連鎖研究を行いました。
FHM遺伝子座のマッピング: JoutelらによってFHM遺伝子座は19番染色体上のD19S216とD19S215の間の30cMに位置することが示されました。小脳徴候を伴う家系では、MRIで小脳の萎縮が確認されました。
CADASILとFHMの対立遺伝子説の否定: Dichgansら（1996）は、CADASIL遺伝子の位置をより詳細に特定し、CADASILとFHMが対立遺伝子である説を否定しました。これは、19q上に新しい遺伝子ファミリーが存在する可能性を示唆しています。
FHM遺伝子の19pへの局在: Ophoffら（1994）は、FHM遺伝子は19qではなく19pに位置している可能性があるとし、これを確認しました。マイクロサテライトマーカーD19S391とD19S221の間に遺伝子が存在することが示唆されました。
これらの研究は、FHMの遺伝的基盤の理解に重要な貢献をしており、CADASILとFHMの関係や遺伝的な背景についての理解を深めています。特に、これらの疾患が類似した臨床的症状を持つにもかかわらず、遺伝的には別の遺伝子座に関連していることが示されています。これらの発見は、これらの疾患の診断、治療、および管理に影響を与える可能性があります。
遺伝子座の不均一性
遺伝子座の不均一性に関するこれらの研究は、家族性片頭痛（Familial Hemiplegic Migraine, FHM）に関する重要な遺伝的洞察を提供しています。主要な発見は以下の通りです。
遺伝子座の不均一性の発見
Ophoffら（1994）は、FHMの5家系のうち2家系において19p染色体との連鎖を否定する証拠を発見しました。しかし、観察された臨床的不均一性と遺伝子座の不均一性は一致しなかったと報告されています。
臨床的特徴の比較
一部の家系では小脳失調症が19番染色体に連鎖し、良性の新生児けいれんが連鎖していない家系にも見られました。Joutelら（1994）も、7つのFHM家系において遺伝的不均一性の証拠を発見しました。
19番染色体との連鎖
Joutelら（1994）は、調査した9家系のうち4家系が19番染色体に関連しており、そのうち2家系は小脳失調症に関連していることを発見しました。
臨床的違いがないこと
Terwindtら（1996）は、19番染色体に関連する家族と関連しない家族の臨床的特徴を比較し、発症年齢、発作頻度、発作時間に差はないことを発見しましたが、連鎖家族では発作時の意識消失や軽度の頭部外傷による発作誘発が多いことが示されました。
19番染色体上のFHM1遺伝子座の除外
Hovattaら（1994）は、前兆のある片頭痛または前兆のない片頭痛を有する4家系において、19番染色体上のFHM1の遺伝子座に隣接する50cMの領域を除外しました。
これらの研究は、FHMの遺伝的背景が複雑であることを示しており、異なる遺伝子座の不均一性や家族間の臨床的特徴の違いを理解することが重要です。これらの発見は、FHMの遺伝的原因とその臨床的表現型の理解に役立ちます。
遺伝
常染色体優性遺伝とは、特定の形質や疾患が親から受け継がれる遺伝子の一つのコピーで表現される遺伝のパターンを指します。この場合、FHM1を引き起こす遺伝子の変異が親のどちらか一方から受け継がれるだけで、その形質が表現されるということを意味します。このような遺伝のパターンでは、変異遺伝子を持つ親が疾患を持っている場合、子に疾患が遺伝する確率は一般的に50％とされます。
病因
研究では、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）を静脈注射し、その影響を調査しました。CGRPは強力な血管拡張剤であり、片頭痛の病態生理学において重要な役割を果たしているとされています。
Hansenらは、10人の健康なコントロール群と9人のFHM（FHM1またはFHM2）患者を対象にCGRPを静脈注射し、その後の片頭痛または片頭痛様頭痛の発生率を比較しました。
その結果、FHM患者とコントロール群との間で、CGRP注射による片頭痛の発生率に有意な差はありませんでした。また、どの患者にもCGRPによる前兆の誘発は観察されませんでした。
これらの所見から、FHM患者は前兆のない片頭痛（MO）患者にみられるようなCGRP経路に対する過敏性を示さないことが示唆されました。これにより、FHMとMOは異なる病態生理学的メカニズムを有している可能性が高いと考えられます。
この研究は、片頭痛の異なるサブタイプが異なる生物学的経路によって引き起こされる可能性があることを示唆しており、特にFHMの理解と治療法の開発において重要な情報を提供しています。
分子遺伝学
散発性片麻痺性片頭痛患者27例のうち2例で、Terwindtら（2002）はCACNA1A遺伝子のT666M変異とR583Q変異を同定しました。これらの変異はFHMと進行性小脳失調症の患者で以前に見つかっていました。
一方、Majamaaら（1998）はフィンランドでのレトロスペクティブ研究で、ミトコンドリアDNAハプログループUが片頭痛そのものではなく、片頭痛に伴う後頭部脳卒中の有意な危険因子であることを発見しました。これらの研究は、家族性片麻痺性片頭痛の分子遺伝学的な側面を明らかにし、特定の遺伝的変異が片頭痛の特定の形態に関連していることを示しています。
動物モデル
Van den Maagdenbergらの研究：
ヒトCACNA1A遺伝子のR192Q変異を持つトランスジェニックマウスモデルを作製しました。
小脳顆粒細胞において、Ca(v)2.1チャネルの電流密度が増加し、野生型チャネルに比べて負電圧で活性化しました。
神経筋シナプスでは、誘導神経伝達の増加と自発的な微小終板電位頻度の増加が観察されました。
これらの結果は、FHMの病態生理学におけるCa(v)2.1チャネルの機能獲得を示唆しています。
トランスジェニック動物では、皮質拡延性抑制に対する感受性が増加し、片頭痛の前兆のメカニズムと考えられています。
Eikermann-Haerterらの研究：
R192QまたはS218LのCACNA1A変異を持つトランスジェニックマウスでは、誘導後に拡延性抑制の頻度と速度が野生型マウスと比較して増加しました。
これらの変異マウスは重篤で遷延性の神経障害を発症しました。
拡延性抑制と神経学的欠損への感受性は、変異の投与量に依存していました。
雌の変異マウスは雄よりも広範な抑うつと神経学的障害に罹患しやすく、性差は卵巣ホルモンに関連している可能性が示唆されました。
これらの研究は、CACNA1A遺伝子の変異がFHMの様々な症状を引き起こすメカニズムを解明するのに役立ち、特に性差や変異の種類によって症状がどのように異なるかについての理解を深めています。
疾患の別名
MIGRAINE, SPORADIC HEMIPLEGIC, INCLUDED
片頭痛、家族性片麻痺1型、進行性小脳失調を伴う、含まれる
散発性片麻痺性片頭痛、含まれる
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
