アセチルコリン受容体欠損関連先天性筋無力症4C

ホーム東京・ミネルバクリニック取扱い遺伝子検査遺伝性疾患リスト遺伝性疾患リストか行アセチルコリン受容体欠損関連先天性筋無力症4C

(更新日：2024/02/27)

疾患概要

MYASTHENIC SYNDROME, CONGENITAL, 4C, ASSOCIATED WITH ACETYLCHOLINE RECEPTOR DEFICIENCY; CMS4C
Myasthenic syndrome, congenital, 4C, associated with acetylcholine receptor deficiency　アセチルコリン受容体欠損関連先天性筋無力症4C 608931 AR　3　

アセチルコリン受容体（AChR）欠損を伴う先天性筋無力症候群-4C（CMS4C）は、染色体17p13上に位置するCHRNE遺伝子（100725）のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされる病態です。CHRNE遺伝子は、神経筋接合部においてアセチルコリンのシグナルを伝達するためのAChRのεサブユニットをコードしています。この遺伝子の変異により、AChRの正常な量が筋肉細胞の表面に存在しなくなり、神経からの信号が筋肉に効率良く伝達されない状態が生じます。

CMS4CにおけるAChRの欠損は、筋力低下や疲労感の増大といった症状を引き起こします。患者様は日常生活においてもこれらの症状による影響を受けることがあり、特に繰り返しの筋活動によって症状が顕著になることがあります。

また、CHRNE遺伝子の変異は、スローチャンネル型のCMS（CMS4A；605809）やファストチャンネル型のCMS（CMS4B；616324）の原因にもなります。これらの異なるタイプのCMSは、AChRチャネルの機能障害によって特徴付けられており、CMS4Aではチャネルの過剰な活性化、CMS4Bではチャネルの過度に短い活性化が見られます。これにより、神経筋接合部での信号伝達の異常が生じ、それぞれ異なる臨床症状を引き起こします。

CMS4Cを含むこれらの先天性筋無力症候群の遺伝的不均一性は、診断や治療の選択において遺伝子検査の重要性を示しています。正確な遺伝子変異の同定により、患者様一人ひとりに最適な治療戦略を提供することが可能になります。

AChR欠損による先天性筋無力症候群（CMS）は、シナプス後神経筋接合部（NMJ）の障害により、早期から筋力低下を引き起こします。電気生理学的研究では、終板のアセチルコリン受容体（AChR）の欠損による小終板電位（MEPP）および電流（MEPC）の振幅が小さいことが特徴です。CHRNE遺伝子の変異を持つ患者では、胎児サブユニットCHRNGの代償的な発現増加が観察されることがあり、この状態はコリン作動薬、ピリドスチグミン、またはアミファンプリジンによる治療によって改善されることがあります。

遺伝的不均一性

CMS1Aを参照してください

臨床的特徴

Ohnoら(1997)、Siebら(1998)、Nicholsら(1999)、およびCroxenら(2002)による報告は、先天性筋無力症候群（CMS）とアセチルコリン受容体（AChR）欠損の臨床的特徴を示しています。これらの研究は、CMSの患者が抗AChR抗体を持たずにAChRの量や機能に問題があること、そして抗コリンエステラーゼ阻害薬による治療が有効であることを示しています。

主要な臨床的特徴:
運動の減少と弱い泣き声、哺乳の弱さ、生後早期の眼瞼下垂、眼球麻痺、疲労感:
Ohnoらによって報告された患者は、胎内での運動の減少、出生時の弱い泣き声と哺乳の弱さ、生後早期からの眼瞼下垂、2歳からの眼球麻痺、常に疲れやすさを経験していました。
眼瞼下垂と進行性四肢帯筋力低下、低周波神経刺激による異常減弱反応:
Siebらが報告した患者は、眼瞼下垂と進行性の四肢帯筋力低下を示し、低周波神経刺激による異常減弱反応が見られました。
小児期の眼瞼下垂と軽度の近位四肢脱力:
Nicholsらによって報告された兄弟姉妹は、小児期に眼瞼下垂と軽度の近位四肢脱力を呈しました。
小児期のCMSとAChR欠損症、抗AChR抗体値の陰性、治療に対する反応:
Croxenらによって報告された姉妹は、小児期にCMSとAChR欠損症を発症しました。妹は後に呼吸不全により気管切開と補助人工呼吸が必要となり、自己免疫性重症筋無力症（MG）を発症しました。
これらの報告は、CMSおよびAChR欠損症の患者が抗AChR抗体を持たず、AChRの量や機能に問題があることを示しています。抗コリンエステラーゼ阻害薬による治療が一般的に有効であり、CMSの特定の症例では、病状の進行や追加的な免疫系の問題が生じる可能性があることを示しています。これらの症例は、CMSおよびAChR欠損症の理解を深め、適切な治療戦略の開発に寄与する貴重な洞察を提供します。

マッピング

Christodoulouら（1997）による研究では、家族性小児筋無力症を持つ36人の患者を含む12家族（うち7家族は血族）における遺伝子のマッピングが行われました。ゲノム全体の連鎖分析、DNAプーリング、ホモ接合性マッピングの組み合わせを用いることで、この疾患が染色体17pのテロメア領域に位置することが明らかにされました。特に、疾患遺伝子座はマーカーD17S1537と非常に近接しており、θ=0.034で最大lodスコア9.28を示しました。ハプロタイプ解析を通じて、すべての家系でこの領域に疾患連鎖が存在することが示され、家族性小児筋無力症の遺伝的均質性が証明されました。多点連鎖解析では、マーカーD17S1537とD17S1298の間、約4cMの区間に疾患遺伝子が存在し、最大多点lodスコアは12.07でした。血縁家族の罹患者におけるハプロタイプ解析とホモ接合性の検討により、疾患関連領域が17p13上のD17S1537とD17S1298の間に限定されることが確認されました。

遺伝

Siebら（1998）による報告は、アセチルコリン受容体（AChR）欠損に伴う先天性筋無力症候群（CMS）の遺伝パターンが常染色体劣性遺伝に一致することを示しています。この遺伝パターンでは、両親が変異遺伝子の非発現保因者（キャリア）であり、子どもが両親から変異遺伝子のコピーを1つずつ受け継ぐことで疾患が発現します。このような疾患の場合、両親は通常、症状を示さず、疾患は家族内で世代を跳び越えて現れることがあります。Siebらの研究は、CMSにおける特定の遺伝的変異の伝播に関する理解を深め、遺伝カウンセリングや家系内でのリスク評価に重要な情報を提供します。

分子遺伝学

アセチルコリン受容体（AChR）欠損を伴う先天性筋無力症候群（CMS）に関する分子遺伝学の研究は、CHRNE遺伝子の変異に関する重要な発見をもたらしています。

Engelら（1996）による研究では、CHRNE遺伝子における2つの1ベースペア（bp）挿入の複合ヘテロ接合変異が同定されました。これらの変異は、AChRの合成や機能に影響を与え、CMSの症状を引き起こします。

大野ら（1997）は、AChR欠損を有する3人の患者からCHRNE遺伝子における6つの2アレル性変異を同定しました。これらの変異は、AChRの表出減少や機能障害を引き起こすことが示唆されています。

Nicholsら（1999）は、血縁関係のある両親から生まれた2人の兄弟姉妹において、CHRNE遺伝子の特定の突然変異のホモ接合性を同定しました。この発見は、同じ変異を両親から受け継いだ結果、AChR欠損が引き起こされたことを示しています。

Middletonら（1999）は、AChR欠損を伴うCMSの13家系37人の患者について調査し、多くが血縁関係にあり、CHRNE遺伝子の特定のホモ接合体変異を同定しました。これは、特定の変異が家系内でのCMSの発症に関与していることを示唆しています。

Siebら（1998、2000）は、ある家族の2人の罹患者からCHRNE遺伝子における2つの突然変異の複合ヘテロ接合を同定しました。これらの変異は、AChRの異常な機能に寄与し、CMSの発症に関係しています。

これらの研究は、CHRNE遺伝子の変異がAChR欠損を伴うCMSの発症に重要な役割を果たしていることを示しており、遺伝子診断や治療戦略の開発において重要な情報を提供しています。

集団遺伝学

Abichtら（1999）は、CMSとアセチルコリンエステラーゼ欠乏症を持つジプシー家系の患者13人にCHRNE遺伝子の1-bp欠失（1267delG; 100725.0012）を同定し、これらの家系が共通の祖先に由来することを遺伝子型解析で示しました。Croxenら（1999）はインドとパキスタンの患者に同じ変異を同定し、Morarら（2004）はロマ・ジプシーの集団史に関連する研究で1267delG変異を用い、強い創始者効果とジプシーのインド起源を支持する証拠を提供しました。Hantaiら（2004）は、ジプシーとインド／パキスタン人における1267delG変異の保因率が3.74％であることを報告しました。

また、Richardら（2008）は、北アフリカのCMSを持つ23家族のうち14家族にCHRNE 1293insG変異（100725.0014）のホモ接合性を同定し、これらの家系が血縁関係にあること、及び約700年前の創始者効果をハプロタイプ解析で示しました。この変異による表現型は比較的均一で、胎児期の病変はなく、中等度の筋緊張低下、眼球疾患、軽症で安定した経過、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬に対する良好な反応を示しました。

動物モデル

Millerら(1984)とCossinsら(2004)による研究は、先天性筋無力症候群（CMS）を模倣する動物モデルについて述べています。

スムースフォックステリア犬モデル（Millerら, 1984）
遺伝形式: 完全浸透性の常染色体劣性遺伝。
臨床的特徴: この遺伝的形質は致死的であり、罹患犬は成犬まで生存できない。罹患犬は骨格筋のアセチルコリン受容体（AChR）の数が減少している。
関連性: 神経筋接合部のAChRに対する抗体による後天性重症筋無力症（MG）は成犬に多いが、このモデルは遺伝的にAChRの数が減少する疾患を示している。
Chrneノックアウトトランスジェニックマウスモデル（Cossinsら, 2004）
遺伝子操作: Chrneノックアウト背景でChrngを構成的に発現する。
臨床的特徴: 神経筋伝達が胎児型AChRによって媒介され、成体まで生存可能。疲労性筋力低下、微小終板電位（MEPP）と終板電位の低下、運動終板AChR数の減少、終板の形態変化を示す。
ヒト疾患との類似性: ヒトのAChR欠損症候群と著しい類似性を示しており、研究や治療戦略の開発に有用なモデルである。
これらの動物モデルは、CMSの病態生理学を理解し、新しい治療法の開発に役立つ重要なツールを提供します。スムースフォックステリア犬モデルは、AChRの減少に関連する致死的な疾患の研究に用いられ、Chrneノックアウトトランスジェニックマウスモデルは、AChR欠損による筋力低下と神経筋伝達障害を示す、ヒトのCMSに類似した表現型を持つ動物モデルです。これらのモデルは、CMSの遺伝的、分子生物学的基盤のさらなる解明に貢献する可能性があります。