ファストチャンネル型先天性筋無力症4B

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(更新日：2024/02/12)

疾患概要

MYASTHENIC SYNDROME, CONGENITAL, 4B, FAST-CHANNEL;
Myasthenic syndrome, congenital, 4B, fast-channel 　616324 　3　

ファストチャンネル型先天性筋無力症候群-4B（CMS4B）は、アセチルコリン受容体（AChR）のεサブユニットをコードするCHRNE遺伝子（100725）におけるホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。この遺伝子は染色体17p13上に位置しています。CMS4Bは、AChRチャネルの開口時間が異常に短いことによって特徴付けられ、これにより神経筋接合部での効率的なシグナル伝達が妨げられます。

CHRNE遺伝子の変異は、他のタイプの先天性筋無力症候群（CMS）の原因となることもあります。例えば、スローチャンネル筋無力症候群（CMS4A；605809）は、AChRチャネルの開口時間が過剰に長いことによって引き起こされ、神経筋接合部での脱分極ブロックが生じます。一方で、AChR欠損を伴うCMS（CMS4C；608931）は、AChRの量的な減少によって神経筋伝達が効果的に行われない状態を引き起こします。

CMS4B、CMS4A、およびCMS4Cは、CHRNE遺伝子の異なる変異によって引き起こされることが示されており、これらの疾患は、AChRの構造や機能に対する変異の影響によって区別されます。CMS4Bの治療においては、AChRチャネルの開口時間を延長することが目標となりますが、CMS4Aの治療ではAChRチャネルの過剰な活性化を抑制すること、CMS4CではAChRの量を増加させることが目標となります。

これらの遺伝性筋無力症候群の診断と治療には、正確な遺伝子検査による変異の同定が不可欠であり、個々の患者に合わせた治療戦略の選択が求められます。これらの疾患に対する理解の深化は、将来の治療法の開発に寄与するとともに、患者の生活の質の向上に繋がることが期待されます。
ファストチャンネル先天性筋無力症候群（FCCMS）は、早期発症の進行性筋力低下を特徴とする神経筋接合部（NMJ）の障害です。この疾患はAChRチャネルの動態異常、特にチャネルの開口と活性が異常に短いことに起因します。その結果、終板電流が急速に減衰し、脱分極の閾値に達しないため、筋力低下が生じます。ピリドスチグミンやアミファンプリジンによる治療が有効である可能性がありますが、キニーネ、キニジン、フルオキセチンは避けるべきです。

遺伝的不均一性

スローチャンネル型先天性筋無力症候群1Aを参照してください

臨床的特徴

先天性筋無力症候群（CMS）は、神経筋接合部の伝達不全によって引き起こされる一群の遺伝性疾患です。CMSには多様なタイプが存在し、その臨床的特徴は患者の年齢、の重さ、および反応性に対する治療薬によって異なります。

主要な臨床的特徴
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬に対する反応不良を伴う中等度の筋無力症:

Uchitelらによって報告された21歳の女性患者は、出生時から中等度の筋無力症状を有し、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬に反応が不良でした。電気生理学的検査では、微小終板電位（MEPP）と電流（MEPC）が非常に小さく、AChRの速度論的異常が示されました。
出生時からの筋無力症:

大野らによって報告された4歳の男児とその妹は、出生時から筋無力症状を有していました。抗AChR抗体検査は陰性で、抗コリンエステラーゼ薬に対する反応は不完全でした。
新生児期に無呼吸を繰り返し、人工呼吸器によるサポートが必要とされた乳児:

Websterらによって報告された男性乳児は、新生児期に無呼吸を繰り返しました。ピリドスチグミンによる治療が有効であったものの、患者は感染症にかかりやすく、精神運動発達と発語の遅れがありました。
エピソード性無呼吸を伴うCMS:

McMackenらによって検討された19人の患者のうち、CMS4Bと診断された6歳の男児は、エピソード性無呼吸、筋緊張低下、眼筋麻痺、両側眼瞼下垂を特徴としました。サルブタモールによる治療に良好な反応を示しました。

これらの報告は、CMSの診断と治療における課題を浮き彫りにします。CMSは様々な形態が存在し、それぞれに特有の治療反応性があります。CMSの患者は、遺伝的背景や症状の重さに応じて個別化された治療アプローチを必要とします。これらの研究から、CMSの診断、治療、理解を深めるための貴重な情報が提供されています。

遺伝

Shenら（2012）による報告によると、CMS4B（先天性筋無力症候群4B）は遺伝のパターンを示す疾患です。この遺伝パターンは、両親が健康なである場合、子供が疾患を発症するリスクがあることを意味します。遺伝病の場合、子供が疾患を発症するには、両親から疾患関連の変異遺伝子を1つずつ受け継ぐ必要があります。その結果、両親からそれぞれ疾患関連遺伝子の変異を受け継いだ子供は、該当する疾患の症状を発症する可能性があります。Shenらの研究は、CMS4Bの遺伝的背景とその伝達のメカニズムを理解する上で重要な貢献をしています。

分子遺伝学

先天性筋無力症候群（CMS）に関連するCHRNE遺伝子の変異は、様々な研究で報告されており、これらの変異は疾患の異なる臨床的表現に寄与しています。Ohnoら（1996）は、FCCMS（CMS4B）患者2名においてCHRNE遺伝子の複合変異を同定しました。これらの患者はP121L（100725.0003）変異を共有し、それぞれが異なる（G8R、100725.0017; S143L、100725.0018）を持っていました。

Wangら（2000）は、CMS4B患者4名において、CHRNE遺伝子のA411P（100725.0019）ミスセンス変異を発見しました。この変異はチャネルの開閉動態に影響を与え、活性化状態の範囲を広げることが機能発現研究で示されました。

Shenら（2012）は、W55R（100725.0021）ミスセンス変異を持つ8歳のCMS4B男児を報告しました。この変異は受容体の開閉動態を変化させ、終板電位の持続時間と振幅を低下させ、ピリドスチグミンに対する限定的な反応性を説明しました。

Websterら（2014）とMcMackenら（2018）は、複合ヘテロ接合体変異（Y15HとT38K）を持つCMS4B患者を同定し、これらの変異が短縮型イオンチャネルバーストを引き起こし、疾患の高速チャネル型の特徴と一致することを発見しました。

これらの研究は、CMSの遺伝的多様性と、特定の変異が疾患の臨床的表現にどのように影響を与えるかについての理解を深めています。CHRNE遺伝子の変異は、患者の症状、治療への反応性、および疾患進行に大きなバリエーションをもたらすことが示されています。これらの知見は、CMSの診断と管理における個別化医療へのアプローチをさらに発展させる可能性があります。