拡張型心筋症3B型（X連鎖拡張型心筋症）

DMD

X連鎖拡張型心筋症（拡張型心筋症3B型）は、心臓が大きくなり弱くなることで、血液を効率的に送り出す機能が低下する心臓病の一種です。主な症状には、不整脈、息切れ、疲労感、足のむくみなどが含まれ、これらは心不全の前兆となります。男性では、通常、幼少期に発症し、急速に症状が進行して思春期や成人初期に心不全に至ることが多いです。女性の場合は、発症が遅く、進行も緩やかです。

この病気は、DMD遺伝子の突然変異によって引き起こされます。この遺伝子は、デュシャンヌ型筋ジストロフィー（DMD）やベッカー型筋ジストロフィー（BMD）も引き起こすため、X連鎖拡張型心筋症もこれらの関連疾患群の一部とされています。ただし、X連鎖拡張型心筋症の患者には、骨格筋の進行性の衰弱や消耗（典型的なDMDやBMDの症状）は通常見られません。

しかし、一部の患者では、骨格筋にわずかな異常があり、これが検査で検出されることがあります。そのため、X連鎖拡張型心筋症は、骨格筋の症状が見えにくいベッカー型筋ジストロフィーの一種（潜在性ベッカー型筋ジストロフィー）と考えられることもあります。

拡張型心筋症の遺伝的多様性

多くの他の遺伝子における突然変異が、さまざまなタイプの常染色体優性拡張型心筋症の原因となることが分かっています。これには、10q23上のLDB3遺伝子（605906）の変異によって引き起こされる左室非収縮を伴う、または伴わないCMD1C（601493）、1q32上のTNNT2遺伝子（191045）の変異によって引き起こされるCMD1D（601494）、 3p22のSCN5A遺伝子（600163）の変異によるCMD1E（601154）、2q31のTTN遺伝子（188840）の変異によるCMD1G（604145）、2q35のDES遺伝子（125660）の変異によるCMD1I（604765）、 605362）、EYA4遺伝子（603550）の変異による6q23上のCMD1L（606685）、SGCD遺伝子（601411）の変異による5q33上のCMD1M（607482）、CSRP3遺伝子（600824）の変異による 11p15のABCC9遺伝子（601439）の変異が原因のCMD1O（608569）、12p12のPLN遺伝子（172405）の変異が原因のCMD1P（609909）、6q22のACTC遺伝子（102540）の変異が原因のCMD1R（613424） （102540）が15q14上のACTC遺伝子（160760）の変異によって引き起こされるCMD1S（613426）、14q12上のMYH7遺伝子（160760）の変異によって引き起こされるCMD1U（613694）、14q24上のPSEN1遺伝子（104311）の変異によって引き起こされるCMD1V（61 3697）、1q42上のPSEN2遺伝子（600759）の変異によるもの、CMD1W（611407）、10q22上のメタビンキュリン（VCL；193065）をコードする遺伝子の変異によるもの、CMD1X（611615）、9q31上のフクチン（FKT 9q31上のFKT遺伝子（N; 607440）の変異によるCMD1Y（611878）、15q22上のTPM1遺伝子（191010）の変異によるCMD1Z（611879）、3p21上のTNNC1遺伝子（191040）の変異によるCMD1AA（61 2158）、1q43上のACTN2遺伝子（102573）の変異が原因。CMD1BB（612877）、18q12上のDSG2遺伝子（125671）の変異が原因。CMD1CC（613122）、1p31上のNEXN遺伝子（613121）の変異が原因。 p31上のRBM20遺伝子（613171）の変異が原因のCMD1DD（613172）、10q25上のMYH6遺伝子（160710）の変異が原因のCMD1EE（613252）、14q12上のTN 19q13上のTNNI3遺伝子（191044）の変異によるCMD1FF（613286）、5p15上のSDHA遺伝子（600857）の変異によるCMD1GG（613642）、10q26上のBAG3遺伝子（603883）の変異によるCMD1HH（613881）、 5184）、6q21上のCRYAB遺伝子（123590）の変異によるもの；CMD1JJ（615235）、6q21上のLAMA4遺伝子（600133）の変異によるもの；CMD1KK（615248）、10q21上のMYPN遺伝子（608517）の変異によるもの q21; CMD1LL (615373)、1p36のPRDM16遺伝子 (605557) の変異が原因。CMD1MM (615396参照)、11p11のMYBPC3遺伝子 (600958) の変異が原因。CMD1NN (615916)、 3p25のRAF1遺伝子（164760）の変異によるCMD1OO（620247）、17q22のVEZF1遺伝子（606747）の変異によるCMD1OO（620247）、および7q32のFLNC遺伝子（102565）の変異によるCMD1PP（617047参照）。

常染色体優性遺伝性拡張型心筋症のいくつかの追加の遺伝子座が特定されています。9q13のCMD1B（600884）、2q14-q22のCMD1H（604288）、6q12-q16のCMD1K（605582）、7q22.3-q31.1のCMD1Q（609915）です。

常染色体劣性CMDには、19q13のTNNI3遺伝子（191044）の変異によって引き起こされるCMD2A（611880）、7q21のGATAD1遺伝子（614518）の変異によって引き起こされるCMD2B（614672）、 CMD2C (618189) は、1p34上のPPCS遺伝子 (609853) の変異が原因です。CMD2D (619371) は、16p13上のRPL3L遺伝子 (617416) の変異が原因です。CMD2E (619492) は、 20q13のJPH2遺伝子（605267）の変異が原因のCMD2E（619492）、14q32のBAG5遺伝子（603885）の変異が原因のCMD2F（619747）、7q31のLMOD2遺伝子（ 608006）の変異によるもの、CMD2H（620203）は、19p13のGET3遺伝子（601913）の変異によるもの、CMD2I（620462）は、6p22のCAP2遺伝子（618385）の変異によるもの 6p22のFLII遺伝子（600362）の変異が原因で起こるCMD2J（620635）、および15q21のGCOM1遺伝子（614071参照）の変異が原因で起こるCMD2K（620894）です。

X連鎖型のCMD（CMD3B；302045）は、DMD遺伝子（300377）の変異によって起こります。以前はCMD3AとされていたX連鎖型は、バー症候群（302060）と同じであることが分かりました。

再分類されたCMDのシンボル

以前はCMD1Fという記号が、後にデスミン関連ミオパチー（601419）と同じであることが判明した疾患に使用されていました。

CMD1N（607487参照）というシンボルは、TCAP遺伝子（604488.0003）の突然変異が原因であると報告されている拡張型心筋症の一形態に対して以前使用されていましたが、このバリアントは意義不明のバリアントとして再分類されました。

CMD1Tという記号は、TMPO遺伝子（188380.0001）の変異が原因で起こると報告されている拡張型心筋症の一形態に対して以前使用されていましたが、このバリアントは意義不明のバリアントとして再分類されました。

バーコとスウィフト（1987年）は、黒人家族における拡張型心筋症の遺伝的パターンを報告し、11人の若い男性が明確または可能性のある拡張型心筋症の兆候を示していました。この家族の男性患者の5人について完全な臨床データが得られ、彼らは15歳から21歳の間に症状を発症し、発症後5ヶ月から12ヶ月の間に死亡しました。一方、彼らの母親3人には40代で遅発性の拡張型心筋症が確認され、他の2人の母親にも可能性があると診断されました。これらの女性は、非典型的な胸痛や進行性のうっ血性心不全を訴え、10年以上にわたり症状が進行しました。

バーコとスウィフトは、男性患者がヘミ接合体（X染色体上に1つの変異遺伝子を持つ状態）で、女性患者がヘテロ接合体（X染色体上に1つの変異遺伝子と1つの正常遺伝子を持つ状態）であると示唆しました。このパターンは、他の報告（Evans、BiorckとOrinius、CsanadyとSzasz、Rossら）と類似していることが指摘されました。

さらに、Towbinら（1991年）の研究では、拡張型心筋症の患者（XLCM）の心臓におけるジストロフィンタンパク質のレベルが低いことが発見されましたが、骨格筋では正常なジストロフィンが検出されました。これは、X連鎖拡張型心筋症が心筋に選択的に影響を与えることを示す重要な証拠となります。

Towbinら（1993年）は、BerkoおよびSwift（1987年）が報告した大規模な家系と、新たに発見された小規模な家系に対して連鎖解析を行いました。解析の結果、X連鎖性拡張型心筋症（XLCM）とジストロフィン遺伝子座との連鎖が確認され、2点連鎖解析でLOD値が4.33、多地点連鎖解析で4.81という高い値が得られました。これは、ジストロフィン遺伝子座がXLCMに深く関与していることを示していますが、ジストロフィン遺伝子に明らかな欠失は見られませんでした。

ウェスタンブロッティング法を用いた分析では、心筋におけるジストロフィンに異常が確認されましたが、骨格筋のジストロフィンは正常であったため、この疾患は主に心筋に影響を与えることが示唆されました。これにより、DMD遺伝子が心臓に特異的に関与することが支持されました。

その後、別の小規模な家系（「XLCM-2」）において、テイラーら（2007年）はLAMP2遺伝子に変異があることを特定し、これがダノン病（300257）の診断につながりました。ダノン病は、LAMP2遺伝子の変異によって引き起こされ、心筋症と関連する遺伝性疾患です。これらの発見は、X連鎖性心筋症の遺伝的多様性を示し、異なる遺伝子が心筋症の原因となり得ることを示しています。

X連鎖拡張型心筋症は、その名の通り、X連鎖遺伝のパターンを持つ疾患です。これは、**DMD遺伝子**がX染色体上に位置しているためです。女性はX染色体を2本持っているため、片方の遺伝子に突然変異があっても、もう片方の正常な遺伝子がある程度補完するため、症状は軽度で進行も遅いことが多いです。しかし、男性はX染色体を1本しか持っていないため、その唯一のDMD遺伝子に変異がある場合、症状は重く、早期に発症する傾向があります。

X連鎖遺伝のもう一つの特徴として、父親はX染色体を息子には受け継がせません。父親は息子にY染色体を渡すため、X連鎖疾患は父親から息子に直接伝わることはありませんが、娘にはX染色体を渡すため、娘はキャリア（保因者）になる可能性があります。このため、X連鎖拡張型心筋症は、男性に重篤な形で現れやすい一方、女性では軽度であるか、発症が遅いことが一般的です。

X連鎖拡張型心筋症は、まれな疾患であると思われますが、その有病率は不明です。

X連鎖性拡張型心筋症は、DMD遺伝子の突然変異が原因で発症します。この遺伝子は、筋肉を安定させ保護する役割を持つジストロフィンというタンパク質の生成を指示しています。ジストロフィンは、筋繊維が日々の収縮と弛緩に耐えるのを助け、筋肉細胞を損傷から守ります。さらに、細胞内のシグナル伝達にも関与している可能性が示唆されています。

X連鎖性拡張型心筋症では、ジストロフィンを作るDMD遺伝子に変異が生じ、特に心筋細胞におけるジストロフィンの量や機能に影響を与えます。その結果、心臓の筋細胞にはほとんどジストロフィンが存在しなくなり、心筋は収縮や弛緩の繰り返しでダメージを受け、徐々に弱まり、最終的には死滅します。このため、心臓機能が低下し、拡張型心筋症の特徴的な症状（心不全、不整脈など）が引き起こされます。

また、この突然変異は骨格筋におけるジストロフィンの量も減少させますが、骨格筋が正常に機能するために十分な量が残っているため、X連鎖性拡張型心筋症の患者では骨格筋の衰弱や消耗はほとんど見られません。

ジストロフィンの欠乏が原因で発症するため、この病気はジストロフィン症の一種として分類されます。