原発性線毛機能不全症3

DNAH5

CILIARY DYSKINESIA, PRIMARY, 3; CILD3
原発性線毛機能不全症（PCD）は、繊毛や鞭毛の異常によって引き起こされる遺伝性の疾患で、気道感染症、内臓の左右非対称性、そして不妊症などが主な特徴です。繊毛は、気道や生殖器などの粘膜に存在する微小な指状の突起で、鞭毛は精子細胞の移動に関わる尾のような構造です。これらの構造が正常に機能しないと、身体に様々な影響を及ぼします。

原発性線毛機能不全症（PCD；CILD）は、正常な繊毛の機能が失われることによって引き起こされる常染色体劣性遺伝疾患です。繊毛は、体内での細胞運動や液体移動に関与しており、その機能が障害されると、慢性の呼吸器感染や不妊症、さらには内臓の左右非対称性の異常などを引き起こします。

Kartagener（カルタゲナー）症候群
PCDの患者の約半数は、Kartagener症候群を呈します。この症候群は、PCDと内臓逆位（臓器の左右が逆転する状態）を併発することが特徴です。正常な内臓の左右非対称性は、胚発生の段階で結節線毛の運動に依存しています。結節線毛は胚内で体液を動かし、これが内臓の左右配置の決定に関与しています。しかし、PCDではこの運動が欠如しているため、内臓が正常に配置されるか、逆に配置されるかは偶然によって決まります。このため、同じ家族内でも約50%の患者に内臓逆位が見られるという特徴があります。

遺伝的多様性
PCDやKartagener症候群は、いくつかの異なる遺伝子の変異によって引き起こされることが知られています。これにより、患者ごとの症状の程度や病態が多様であることが理解されています。原発性線毛機能不全症には、多くの遺伝的変異が関与しているため、表現型も多様で、気道感染症の頻度や不妊症の程度、内臓の配置異常の有無など、個々の患者で異なる場合があります。

PCDおよびKartagener症候群の一般的な症状や遺伝的背景については、CILD1（244400）の項目に詳しく記載されています。

気道への影響
繊毛が正常に機能しないと、気道内の粘液や細菌を効果的に排出できなくなり、呼吸器感染症を引き起こします。PCDの患者は、慢性の咳や鼻づまり、気管支拡張症などを発症し、重症の場合は生命を脅かす呼吸困難に陥ることがあります。

内臓の左右非対称性
PCDの患者の約50％は「全内臓逆位」と呼ばれる状態で、心臓や肝臓などの臓器が通常と逆の位置にあります。これは、胚発生の初期段階で繊毛の機能不全が原因で、身体の左右が正常に形成されないためです。逆に位置する内臓が目立った健康問題を引き起こすことはあまりありませんが、内臓の左右非対称性に関連する合併症が発生することもあります。

生殖機能への影響
男性のPCD患者は、精子の鞭毛が正常に機能せず、精子が動かないため、不妊症になることが多いです。女性の場合も、卵管の繊毛が機能しないため、卵子が子宮に移動できず、不妊症の原因となることがあります。

その他の影響
中耳炎もPCDの特徴的な症状であり、繰り返し発症することで難聴を引き起こす可能性があります。また、まれにPCD患者は、脳内に液体が溜まる水頭症を発症することがあり、これは脳の繊毛の異常によるものと考えられています。

PCDは、生涯にわたり気道感染や他の症状の管理が必要となるため、適切な治療と経過観察が重要です。

Omran ら（2000年）は、アラブ系の大規模な血縁家族を対象に、原発性線毛機能不全症（PCD）の研究を行いました。この研究では、呼吸器繊毛の検査によって、繊毛の不動が確認されました。電子顕微鏡による詳細な観察では、患者の繊毛に外側ダイニン腕の欠如が認められ、PCDに典型的な構造異常が示されました。

この家族の患者4人のうち、2人にはカルタゲナー症候群に関連する左右非対称性の無作為配置、すなわち内臓逆位が見られました。カルタゲナー症候群は、PCDの患者の約50%に発症することが知られており、左右の内臓配置が無作為化されることで、心臓が右側に位置するなどの逆位が生じることがあります。この研究により、PCDにおける遺伝的異質性が示され、特定の家族内での繊毛構造の異常とカルタゲナー症候群の関連性が明らかになりました。

Omranら（2000年）は、アラブ人家族におけるカルタゲナー症候群の遺伝子座を特定するために、340の高度多型性マイクロサテライトを用いた全ゲノムスキャンを実施しました。その結果、遺伝子座が染色体5p15-p14の領域に位置していることが明らかになり、この範囲において最大パラメトリック多地点LODスコア3.51が得られました。さらに、マーカーD5S2095とD5S502の間に挟まれた約20 cMの遺伝距離に、この疾患関連遺伝子が位置していることが示されました。

続いて、PCR法に基づくアプローチを用いて、この疾患遺伝子のさらなる解析を進めた結果、クラミドモナス（緑藻）で知られる軸糸重ダイニン鎖と関連する遺伝子を調査し、この重要な疾患間隔内にDNAH5遺伝子の1.5-kbの部分cDNAを同定しました。DNAH5は、カルタゲナー症候群や原発性線毛機能不全症の発症に関与する遺伝子であり、繊毛運動の欠陥と関連しています。

Olbrichら（2002年）は、原発性線毛機能不全症3型（CILD3）を持つ家族を報告し、その伝達パターンが常染色体劣性遺伝であることを確認しました。CILD3は、繊毛の外側ダイニン腕に欠陥が生じることによって引き起こされる疾患です。報告された家族では、患者が両親からそれぞれ1つずつ変異した遺伝子を受け継ぐことにより発症しており、常染色体劣性遺伝の典型的なパターンが確認されました。この遺伝形式では、両親は通常無症状の保因者であり、子供が両方の対立遺伝子で変異を持つ場合に疾患が発症します。

原発性線毛機能不全症は、およそ16,000人に1人の割合で発症します。

Olbrichら（2002年）は、DNAH5遺伝子に2アレル性変異を持つ原発性線毛機能不全症（PCD）またはカルタゲナー症候群の患者を6家族7人において特定しました。特に5家族では、兄弟姉妹の中で内臓逆位のある患者とない患者が共存しており、DNAH5変異を持つ個体における左右非対称性のランダム化を示しています。これは、線毛の異常によって内臓の位置が左右ランダムに配置されることが、カルタゲナー症候群の典型的な特徴であることを示唆しています。

さらに、Hornefら（2006年）は、PCD患者を対象にDNAH5遺伝子の変異を調査し、ヨーロッパおよび北米の109家族をスクリーニングしました。結果として、30家族で33の新規DNAH5変異を特定し、以前に報告されたフレームシフト変異も確認されました。特に、変異が特定のエクソン（34、50、63、76、77）に集中していることが分かり、DNAH5変異がPCD患者における重要な原因であることが示されました。また、北米のPCD家族において、創始者変異である可能性がある新規の1bp欠失（10815delT）が特定されました。

Faillyら（2009年）は、PCD患者89人のうち16人（18%）に新規DNAH5変異を特定し、その多くが外側および内側ダイニンアームの構造異常と関連していました。これにより、DNAH5変異がPCD発症に深く関与していることが裏付けられました。

さらに、Knowles氏ら（2013年）は、CILD3患者において複合ヘテロ接合性DNAH5変異を特定しました。これらの患者は、PCDに典型的な副鼻腔炎、中耳炎、気管支拡張症を呈しており、線毛の外側ダイニンアームに欠陥が認められました。また、患者の一部では内臓逆位も確認されました。

Ibanez-Tallon ら（2002年）は、Dnah5遺伝子に挿入変異を持つマウスを研究し、この変異が再発性の呼吸器感染症、内臓逆位、および線毛不動症を引き起こすことを示しました。これらのマウスはさらに、水頭症を発症し、多くが周産期に死亡しました。電子顕微鏡による解析では、マウスの線毛構造の一部である軸糸の外側ダイニンアームが消失していることが確認されました。これらの結果から、線毛機能不全がヒトの水頭症やその他の症状の重症度と関連する可能性が示唆されました。

また、Tanら（2007年）は、Dnah5遺伝子に劣性欠失変異を持つマウスが原発性線毛機能不全症（PCD）を発症し、そのうち40%が異所性軸索配置も併発していることを発見しました。これらの異所性軸索配置を持つマウスは、複雑な心臓構造異常（右室の二心室化、心室の上下異常、動脈の配列異常、中断大静脈など）を示しましたが、内臓逆位や肺や肝臓の異常な分葉化はあまり一般的ではありませんでした。また、一部のマウスは水頭症も発症しました。電子顕微鏡による解析により、PCD患者と同様に、呼吸器の線毛において外側ダイニンアームの欠損が確認され、これがPCDと異所性軸索の両方を引き起こすことが示唆されました。

これらの研究は、線毛の運動機能が胚発生中の左右非対称性の形成に重要であり、その異常がPCDや心臓異常、内臓逆位、および水頭症などの多様な症状につながることを明らかにしています。

Immotile cilia syndrome
PCD

www.omim.org/entry/608644