疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
原発性線毛機能不全症（PCD）は、繊毛の機能不全によって引き起こされる遺伝的に多様な常染色体劣性遺伝疾患です。PCDは、特に繊毛の運動に重要なダイニンアームの機能不全により発症することが多く、繊毛の運動が正常に行われないため、慢性的な呼吸器感染や不妊症、さらには内臓の左右配置異常などの症状が現れます。
Kartagener（カルタゲナー症候群）
PCDの患者の約半数が発症するKartagener症候群は、PCDに加えて内臓逆位（臓器の左右が逆になる状態）を伴う疾患です。通常、胚発生の初期段階では、結節線毛が体液を流し、内臓の左右非対称性を確立するのに重要な役割を果たしています。しかし、PCDではこの結節線毛の運動が失われるため、内臓の位置が正しく決まらず、左右逆転が偶然に決定されることになります。このため、同じ家族内であっても約50%の患者に内臓逆位が見られることが説明できます。
PCDおよびKartagener症候群は、ダイニンアームの機能に関連する遺伝子変異を含む、さまざまな遺伝的要因によって引き起こされることがあり、症状の程度や現れ方に個人差があります。
遺伝的不均一性
原発性線毛機能不全症には、以下のタイプがあります。
| CILDタイプ | 染色体の位置 | 関連する遺伝子 | 変異による原因 |
|---|---|---|---|
| CILD1 | 9p13-p21 | DNAI1 (604366) | 遺伝子変異 |
| CILD2 | 19q13 | DNAAF3 (614566) | 遺伝子変異 |
| CILD3 | 5p15 | DNAH5 (603335) | 遺伝子変異 |
| CILD4 | 15q13 | 不明 | 不明 |
| CILD5 | 16q22 | HYDIN (610812) | 遺伝子変異 |
| CILD6 | 7p14 | TXNDC3 (607421) | 遺伝子変異 |
| CILD7 | 7p15 | DNAH11 (603339) | 遺伝子変異 |
| CILD8 | 15q24-q25 | 不明 | 不明 |
| CILD9 | 17q25 | DNAI2 (605483) | 遺伝子変異 |
| CILD10 | 14q21 | DNAAF2 (612517) | 遺伝子変異 |
| CILD11 | 6q22 | RSPH4A (612647) | 遺伝子変異 |
| CILD12 | 6p21 | RSPH9 (612648) | 遺伝子変異 |
| CILD13 | 16q24 | DNAAF1 (613190) | 遺伝子変異 |
| CILD14 | 3q26 | CCDC39 (613798) | 遺伝子変異 |
| CILD15 | 17q25 | CCDC40 (613799) | 遺伝子変異 |
| CILD16 | 14q24 | DNAL1 (610062) | 遺伝子変異 |
| CILD17 | 17q21 | CCDC103 (614677) | 遺伝子変異 |
| CILD18 | 7p22 | DNAAF5 (614864) | 遺伝子変異 |
| CILD19 | 8q24 | LRRC6 (614930) | 遺伝子変異 |
| CILD20 | 19q13 | CCDC114 (615038) | 遺伝子変異 |
| CILD21 | 2p23 | DRC1 (615288) | 遺伝子変異 |
| CILD22 | 3p21 | ZMYND10 (607070) | 遺伝子変異 |
| CILD23 | 10p | ARMC4 (615408) | 遺伝子変異 |
| CILD24 | 21q22 | RSPH1 (609314) | 遺伝子変異 |
| CILD25 | 15q21 | DYX1C1 (608706) | 遺伝子変異 |
| CILD26 | 21q22 | C21ORF59 (615494) | 遺伝子変異 |
| CILD27 | 12q13 | CCDC65 (611088) | 遺伝子変異 |
| CILD28 | 8q22 | SPAG1 (603395) | 遺伝子変異 |
| CILD29 | 5q11 | CCNO (607752) | 遺伝子変異 |
| CILD30 | 19p13 | CCDC151 (615956) | 遺伝子変異 |
| CILD31 | 6q25 | RSPH3 (615876) | 遺伝子変異 |
| CILD32 | 16q24 | GAS8 (605178) | 遺伝子変異 |
| CILD33 | 11q13 | DNAJB13 (610263) | 遺伝子変異 |
| CILD34 | 17q21 | TTC25 (617095) | 遺伝子変異 |
| CILD35 | Xq22 | PIH1D3 (300933) | 遺伝子変異 |
| CILD36 | 3p21 | DNAH1 (603332) | 遺伝子変異 |
| CILD37 | 11q22 | CFAP300 (618058) | 遺伝子変異 |
| CILD38 | 11p15 | LRRC56 (618227) | 遺伝子変異 |
| CILD39 | 17p12 | DNAH9 (603330) | 遺伝子変異 |
| CILD40 | 17q12 | GAS2L2 (611398) | 遺伝子変異 |
| CILD41 | 5q11 | MCIDAS (614086) | 遺伝子変異 |
| CILD42 | 17q25 | FOXJ1 (602291) | 遺伝子変異 |
| CILD43 | 3p24 | NEK10 (618726) | 遺伝子変異 |
| CILD44 | 11q23 | TTC12 (610732) | 遺伝子変異 |
| CILD45 | 3p21 | GAS2 (605178) | 遺伝子変異 |
| CILD46 | 10q24 | CFAP57 (610807) | 遺伝子変異 |
| CILD47 | 15q25 | CFAP206 (617032) | 遺伝子変異 |
| CILD48 | 12q13 | CFAP221 (617532) | 遺伝子変異 |
| CILD49 | 16q24 | SPEF2 (617579) | 遺伝子変異 |
| CILD50 | 7q22 | CFAP43 (617532) | 遺伝子変異 |
| CILD51 | 5q22 | CFAP69 (618152) | 遺伝子変異 |
| CILD52 | 19q13 | CFAP91 (618197) | 遺伝子変異 |
| CILD53 | 11q23 | TTC12 (618153) | 遺伝子変異 |
また、X連鎖および常染色体型の網膜色素変性症に関連して、線毛異常が報告されています。X連鎖網膜色素変性症（RP3；300029）の原因となるRPGR遺伝子（312610）の突然変異は、場合によっては（例：312610.0016）運動不能線毛症候群と区別できない再発性の呼吸器感染症に関連していることがあります。
Afzelius（1979年）は、線毛とその障害について広範な総説を執筆しています。異常な線毛の電子顕微鏡所見に基づいて、いくつかの異なる可能性があるCILDが記載されています。これには、微小管の転位を伴うCILD（215520）、過度に長い線毛を伴うCILD（242680）、放射状スポークの欠損を伴うCILD（242670）などがあります。
臨床的特徴
KartagenerとHorlacher（1936年）の報告では、逆位と気管支拡張症が関連している家族性の症例が最初に記載され、その後も多くの研究者がこの疾患の特性や原因を調査してきました。原発性線毛機能不全症の中心的な病態は、繊毛や精子の鞭毛の運動を生み出す重要な構造であるダイニンアームの欠損です。
Afzeliusら（1975, 1976年）の報告では、PCD患者の繊毛や精子の尾部のダイニンアームがほとんど、または完全に欠如していることが明らかにされました。これにより、繊毛運動が失われ、呼吸器感染や不動精子による不妊が発生します。さらに、胚発生中の繊毛の異常な運動は、内臓の位置に関わるパターン形成にも影響し、内臓逆位を引き起こします。これにより、患者の約50%で逆位が見られることが説明されます。
Eliassonら（1977年）は、PCDを持つ患者において、慢性の気道感染や不妊症、内臓逆位が確認され、繊毛運動や精子運動の欠如がその原因であることを指摘しました。また、男性患者では精子尾部のダイニンアームが欠如していることが、電子顕微鏡で確認されました。
さらに、Neusteinら（1980年）は、ダイニンアームが完全に欠如しているわけではなく、特に内側ダイニンアームの欠損が原因となる症例を報告しました。このように、PCDにはさまざまな遺伝的および構造的な多様性が存在することが示されています。
PCDやKartagener症候群の発症は、線毛運動が正常に機能しないことが主因であり、これにより気道の粘液クリアランスが失われ、慢性的な感染症や他の多くの健康問題が生じます。
その他の特徴
– Holmesら（1968年）の研究では、Kartagener症候群の患者の一部で、血清ガンマグロブリンのレベルが低下していることが明らかになりました。これは、免疫系の一部が正常に機能していない可能性を示唆しています。
– Goldstein（1979年）は、Kartagener症候群の患者に嗅覚障害が見られることを報告しています。これは、繊毛の不全が嗅覚にも影響を及ぼしている可能性を示しています。
– Afzelius（1979年）は、Kartagener症候群の患者の3分の2が慢性頭痛を訴えていることを指摘し、特に脳の上衣細胞が繊毛を持つことに注目しました。繊毛の機能不全が脳脊髄液の流れに影響し、慢性頭痛を引き起こしている可能性が示唆されています。
– Gagnonら（1980年、1982年）は、Kartagener症候群の一部の男性で精子運動が欠如していることに関連して、精子におけるタンパク質カルボキシルメチル化の減少を発見しました。この酵素活性の低下は、精子運動の障害に寄与していると考えられています。
– Knudsenら（1983年）およびValeriusら（1983年）の研究では、原発性線毛機能不全症の患者の好中球に運動能の低下が認められ、これが微小管の異常による可能性が指摘されました。この白血球機能の低下が、呼吸器感染症への感受性を高める一因とされています。
– Kosakiら（2004年）は、常染色体劣性遺伝による原発性線毛機能不全症と水頭症を伴う家族について報告しました。脳室拡大や左右心系異常といった表現型が観察され、内側ダイニンアームの欠損や繊毛の異常が共通して見られました。水頭症がKartagener症候群の一部として報告されることはまれですが、いくつかの散発的および家族性の事例が確認されています。
これらの研究結果は、Kartagener症候群が単に繊毛の運動不全だけでなく、免疫系や神経系にも影響を及ぼす複雑な病態であることを示しています。
遺伝
Morenoら（1965年）は、1等親の両親を持つ5人の兄弟姉妹のうち2人がKartagener症候群であることを確認しました。また、もう一人の兄弟が気管支拡張症を有し、残りの2人も慢性の咳を呈していたことから、Kartagener症候群は常染色体劣性遺伝であり、表現型は完全ではないが、兄弟姉妹間に異なる程度で発症することが示唆されました。
さらに、MorenoとMurphy（1981年）は、Kartagener症候群の遺伝について、理論的な常染色体劣性遺伝のモデルと実際の家族内での発症割合（分離比）に違いがあることを指摘しています。彼らは、Kartagener症候群における左右非対称性の遺伝は、浸透率が低下しており、予測されるよりも低い割合で発症することを提案しました。
具体的には、Kartagener症候群や逆位がホモ接合体として遺伝する場合、臓器の左右配置（左右差）が完全にランダムになるため、表現型が現れる確率は50%であり、発症するかどうかは偶然によって決定されることが示唆されました。MorenoとMurphyは、Kartagener症候群が典型的な常染色体劣性遺伝疾患であるものの、表現型の浸透率が不完全であり、その発症確率が約50%であると結論づけました。
この研究により、Kartagener症候群の遺伝的背景がより複雑であることが示され、左右非対称性のランダムな決定に関与する遺伝子が存在する可能性が浮かび上がりました。
原因
原発性線毛機能不全症を引き起こす遺伝子変異は、線毛の内部構造に欠陥をもたらします。この結果、線毛が異常な動きをする、またはまったく動かない（不動）状態になります。線毛の異常は、慢性の呼吸器感染症や不妊症、内臓逆位（臓器が左右逆に位置する状態）など、さまざまな症状につながります。
PCDの原因となる遺伝子のうち、DNAI1およびDNAH5遺伝子の変異は、全症例の最大30%を占めるとされています。これらの遺伝子は、線毛の正常な機能に必要なタンパク質の生成に関与しています。しかし、他の遺伝子の変異もPCDの原因として報告されていますが、その割合は少数にとどまっています。多くのPCD患者では、現在のところその原因となる遺伝子変異が特定されておらず、さらなる研究が必要です。
頻度
診断
原発性線毛機能不全症やKartagener症候群は、繊毛や鞭毛の異常による遺伝性疾患で、呼吸器系の慢性感染や不妊、内臓の左右逆転（全内臓逆位）などを引き起こすことがあります。繊毛の機能が正常に働かないことから、胎児期に脳室の異常が観察されることがあるため、これを早期診断の手がかりとして利用できる可能性があるとされています。
このように、脳室拡大は、PCDやKartagener症候群のリスクを示すサインとして、出生前診断における重要な指標となる可能性があります。
治療・臨床管理
Aitken ら（1983年）の研究では、カルタゲナー症候群患者の精子が正常な構造を持ち、精子を卵母細胞の細胞膜に隣接させることで、体外受精が可能であることが示されています。この技術的な進展により、カルタゲナー症候群の男性でも子供を持つことが現実的になりました。
フォン・ツムブッシュ ら（1998年）は、カルタゲナー症候群の2人の男性に対して、体外受精法の一つである「精子細胞質内注入法（ICSI）」を使用し、妻の卵子に精子を直接注入することで、健康な子供を得ることに成功しています。これにより、カルタゲナー症候群の男性が不妊であっても、ICSIを利用して父親になることが可能です。
さらに、内臓逆位のカルタゲナー症候群患者に対する臓器移植手術も行われています。Miralles ら（1992年）やMacchiarini ら（1994年）の報告によれば、心肺同所移植や肺移植などの技術的困難を克服し、成功した事例がありました。Macchiariniらの研究では、完全逆位の患者3人に肺移植を行い、術後長期間の生存が確認されています。
病因
1. ダイニン腕の減少（14例）：最も頻繁に見られた異常で、線毛の運動を制御する重要なダイニンアームの数が減少していました。
2. ダイニン腕の完全欠如（2例）：ダイニンアームがまったく存在しない患者もいました。
3. スポーク欠陥（1例）：線毛の内部構造であるスポークの欠陥により、2本の微小管が正常な中心位置ではなく偏心していました。
4. 線毛の方向性欠如（2例）：超微細構造上の欠陥が見られないものの、線毛の動きに一定の方向性がない患者。
5. 複合線毛（9例）：正常な構造を持つものの、複数の線毛が重複している状態。これらは特異的な所見とは見なされませんでした。
さらに、Afzelius（1981年）は、角膜異常、慢性頭痛、嗅覚低下が不動毛症候群に関連して見られる症状であり、一次欠損によるものではないかと指摘しています。角膜内の細胞は単一の線毛を持ち、この線毛の異常がこれらの症状を引き起こしている可能性があるとされています。
Rott（1983年）の研究では、原発性線毛機能不全症（PCD）の患者を7つのタイプに分類しました。その中で最も多かったのは、ダイニン腕の両方が欠如しているI型で、症例の74％に該当します。また、Rottは優性突然変異による新しいタイプの可能性も示唆しています。
Palmbladら（1984年）の総説では、PCDに関連する軸糸微小管装置の10種類の超微細構造異常がリストアップされ、これらの異常が不動毛症候群の原因であるとされています。
分子遺伝学
原発性線毛機能不全症（PCD）は、繊毛の運動に関与する遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患であり、慢性気道感染、精子不動症、内臓逆位などの症状を伴います。Pennarun ら（1999年）は、PCD患者におけるDNAI1遺伝子の機能喪失変異（604366.0001-604366.0002）を初めて特定しました。この患者は9歳の男児で、慢性副鼻腔炎、滲出性中耳炎、重度の区域性無気肺を伴う気管支炎などの呼吸器症状を示していました。患者は外ダイニン腕が欠如しており、繊毛の動きが見られなかったことから、DNAI1遺伝子の異常が繊毛の機能不全に関与していることが示唆されました。また、Pennarun らは、異なる家系における表現型の違いから、遺伝子座の異質性があることも明らかにしました。
さらに、Guichard ら（2001年）は、カルタゲナー症候群の患者でDNAI1遺伝子の変異（604366.0001および604366.0003または604366.0004）による複合ヘテロ接合性を報告しました。この患者の兄弟も上気道および下気道の感染を繰り返し、精子の不動性を伴う不妊症を患っていました。電子顕微鏡による解析では、外ダイニン腕の欠失や短縮が確認されており、DNAI1遺伝子変異がカルタゲナー症候群およびPCDの主要な原因であることが再確認されました。
関連性は確認待ち
PCDとDNAH8遺伝子の変異との関連性については、603337.0001を参照してください。
PCDとC1ORF127遺伝子の変異との関連性については、619700.0001を参照してください。
PCDとCFAP57遺伝子の変異との関連性に関する考察については、614259.0003を参照してください。
異質性（遺伝的多様性）
Afzelius（1980年、1987年）は、PCDは線毛不動症とカルタゲナー症候群（内臓逆位を伴う線毛不動症）の2つの表現型に分けられると述べ、これが遺伝的異質性の基盤となることを示唆しました。線毛の約100種類の異なるポリペプチドからなる構造から、PCDに関わる遺伝子も多様であり、ダイニンアームやスポーク構造に異常が生じることがPCDの主な原因とされています。
Jahrsdoerferら（1979年）は、PCD患者の気道上皮から線毛が消失している例を報告し、HerzonとMurphy（1980年）は、線毛構造に明らかな異常がないにもかかわらず、臨床的にPCDの典型症状を示す患者を報告しました。これにより、PCDの遺伝的背景がさらに複雑であることが示唆されました。
Sturgessら（1986年）は、46人のPCD患者を分析し、線毛構造に多様な異常が認められることを報告しました。これらの異常は、外ダイニンアーム、内ダイニンアーム、放射状スポーク、微小管の転位異常など、異なる遺伝的要因に関連している可能性があるとされました。これにより、PCDは複数の遺伝子に関与する遺伝的異質性を示す疾患であることが確認されました。
Blouinら（2000年）は、70人の患者を含む31家系を対象にゲノム全体の連鎖解析を行い、広範な遺伝子座の異質性を強く示唆する結果を得ました。これにより、PCDの原因となる遺伝子が多様であり、遺伝的解析において再現可能な連鎖を特定することが難しいことが確認されました。
PCDは、繊毛運動の異常に起因し、その背景には多くの遺伝子異常が関与していることから、遺伝的に多様な疾患であるといえます。
用語
Eliassonら（1977年）は、この疾患に対して「immotile cilia syndrome（不動線毛症候群）」という名称を提唱し、後にAfzelius（2004年）によっても言及されています。この名称は、線毛が正常に機能せず、運動が完全に停止するという特徴に基づいています。
しかし、後の研究で、Kartagener症候群や不動線毛症候群においては、線毛運動が完全に停止するだけではなく、異常な運動パターンも観察されることが示されました。Rossmanら（1980年）およびRutlandとCole（1980年）によるin vitro研究では、これらの異常な運動パターンが非常に頻繁に発生することが確認されました。こうした知見から、これらの疾患に対しては「運動異常線毛症候群」という名称の方がより適切であると提案されています。
動物モデル
Stowater（1976年）とAfzelius（1979年）は、犬にもKartagener症候群が存在することを言及しており、動物でもヒトと同様に線毛の機能不全がみられることを示しています。動物モデルは、線毛機能不全症に関する重要な情報を提供してきました。
ブライアンら（1977年）の研究では、水頭症・多指症（hpy）突然変異マウスにおいて、線毛と鞭毛におけるダイニンアームの欠陥が同様に観察されました。この欠陥により、外側二重体のA-管がダイニンアームを欠くことが確認され、線毛や鞭毛の運動に影響を与えています。
iv突然変異ホモ接合型マウス（Layton, 1976; Brueckner et al., 1989）では、50%の個体に左右逆位が観察されましたが、HandelとKennedy（1984）は、これらのマウスの気管線毛や精子尾の超微細構造や運動性に異常は見られないと報告しています。この観察は、Kartagener症候群の一部の患者が運動性の異常を持たないことを説明するためのモデルとなっています。さらに、レイトン（1986年）は、中心体が「細胞のコンパス」として機能し、これらのマウスにおける欠陥がコンパスを「読む」能力にある可能性を推測しました。
アフゼリウス（1980年）は、マウスの胚の線毛運動が心臓を左側に移動させるメカニズムを提案し、線毛の運動が正常な内臓の左右非対称性に関与していることを示唆しました。これは、線毛の機能が胚発生において重要な役割を果たすことを示しています。
さらに、Merlinoら（1991）は、不動精子症候群を再現する遺伝子導入マウスを作製しました。このマウスは、ヒト上皮成長因子受容体（EGFR）を精巣で過剰発現させることにより、Kartagener症候群に似た不妊の特徴を示しました。この研究により、遺伝子導入技術が疾患モデルの作成に有用であることが示されています。
また、クラミドモナス（Chlamydomonas）という単細胞緑藻は、ヒトの気管線毛や精子尾と同じ軸糸構造を持ち、運動性欠損株が原発性線毛機能不全症患者と類似した病理を示すため、モデル生物として広く利用されています。クラミドモナスの研究は、線毛機能不全の遺伝的および分子機構を理解する上で重要です（Pennarun et al., 1999）。
これらの動物モデルの研究は、Kartagener症候群やその他の線毛機能不全症のメカニズム解明に大きな役割を果たし、治療法の開発にもつながる可能性があります。
歴史
Kartagener症候群は、家族間の遺伝性疾患であり、多くの場合、きょうだい間に限られて報告されています。しかし、Torgersen（1947年）は、この疾患が優性遺伝する可能性を示唆しました。さらに、Knoxら（1960年）とCookら（1962年）は、Kartagener症候群の家族を対象に、血液型による遺伝的マッピングの研究を行いましたが、決定的な結論には至りませんでした。
Liechti-GallatiとKraemer（1995年）は、運動不全線毛症候群の患者5人について、CFTR遺伝子（602421）の変異が関与していないことを報告しました。さらに追加の家族研究でも、この疾患とCFTR遺伝子やその周辺の遺伝マーカーとの関連性は認められませんでした。
Kasturyら（1997年）は、クラミドモナスにおける内ダイニンアーム遺伝子p28（602135）のヒト相同遺伝子が不動線毛症候群の候補遺伝子である可能性を提唱しましたが、Wittら（1999年）はKartagener症候群の23家族を対象にした連鎖解析で、7番染色体との連鎖を否定しました。このことから、Kartagener症候群の発症に関与する遺伝子座の特定は依然として困難な課題として残されています。
疾患の別名
PCD
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
