コロイデレミア（脈絡膜血症）Choroideremia

ホーム東京・ミネルバクリニック取扱い遺伝子検査遺伝性疾患リスト遺伝性疾患リストか行コロイデレミア（脈絡膜血症）Choroideremia

(更新日：2024/02/27)

疾患概要

Choroideremia コロイデレミア（脈絡膜ジストロフィー、脈絡膜血症）　303100 XL　3　
コロイデレミアは、X染色体劣性遺伝によって引き起こされる稀な疾患で、主に男性に影響を及ぼします。この病気は、網膜、脈絡膜、および線条体の細胞が徐々に機能を失い、最終的には萎縮してしまうことを特徴としています。脈絡膜は眼球の後部にある血管の豊富な組織で、網膜の栄養を支えています。網膜は、光を感じ取り、それを脳が解釈できる電気信号に変換する役割を持つ、非常に重要な眼の一部です。

コロイデレミアの初期症状は夜盲（夜間に物を見ることが難しい状態）であり、幼少期に現れることが多いです。時間が経つにつれて、視野が狭まり（トンネルビジョン）、視力が徐々に低下し、詳細を見る能力が失われていきます。これらの変化は、網膜と脈絡膜の細胞の損失によるもので、最終的には完全な失明に至ることがあります。

遺伝的な性質上、男性は一つのX染色体のみを持っており、この染色体上に異常な遺伝子を持っている場合、疾患の発症リスクが高まります。一方、女性は二つのX染色体を持っており、一方に異常遺伝子があってももう一方が正常であれば、保因者となることが多く、症状が出ることは少ないです。

現在、コロイデレミアの根治治療法はありませんが、症状の管理と視力の低下を遅らせるための方法が研究されています。これには、低視力補助装置の使用や、可能であれば遺伝子治療によるアプローチが含まれます。遺伝子治療は特に希望を持たせる分野で、疾患の原因となる遺伝子の異常を直接的に対象とします。

コロイデレミアは、X連鎖性遺伝病であり、特に脈絡膜と網膜の視細胞が変性することが特徴です。この疾患は、X染色体上の特定の遺伝子異常によって引き起こされます。具体的には、Xq21の領域に位置するCHM遺伝子の変異が原因であることが知られています。CHM遺伝子の機能不全は、脈絡膜と網膜色素上皮細胞の萎縮を引き起こし、これが視力低下や最終的には失明につながる変性過程を促進します。

Cremersらの研究によると、コロイデレミアは脈絡網膜の帆状萎縮を特徴とし、特に眼底の中末梢部に影響を及ぼしますが、黄斑は比較的温存されることが一般的です。この特徴により、コロイデレミアは他の網膜疾患と区別されます。

さらに、CHM遺伝子とPOU3F4遺伝子の連続遺伝子欠失は、コロイデレミアに加えて、難聴や精神発達障害を含む一連の症状を示す症候群の原因となることがあります。これは、これらの遺伝子が複数の生理的プロセスに関与していることを示唆しています。特に、CHM遺伝子の変異は、X連鎖性難聴-2（DFNX2; 304400）という特定の形態の難聴の原因でもあります。

この情報は、コロイデレミアの診断、遺伝カウンセリング、および患者管理において重要な役割を果たします。遺伝的テストを通じてこれらの遺伝子変異を特定することで、患者やその家族に対する適切な情報提供とサポートが可能になります。

コロイデレミアは、CHM遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患で、140以上の異なる変異が同定されています。これらの変異の大部分は、異常に小さく機能しないREP-1タンパク質の産生を引き起こし、その他の変異では、REP-1タンパク質の産生が減少するか、あるいは全く行われなくなります。REP-1は、細胞内輸送において重要な役割を果たすRabタンパク質のエスコートとして機能し、その欠如は細胞の早期死を引き起こします。REP-1タンパク質は全身で活性化していますが、REP-1が機能しない場合、REP-2タンパク質が多くの組織でその役割を代行できます。しかし、網膜にはREP-2がほとんど存在しないため、この組織ではREP-1の欠損を補うことができません。このため、コロイデレミアではREP-1の機能喪失により網膜細胞内のRabタンパク質が誤配置され、進行性の視力低下が引き起こされます。

コロイデレミアは、X染色体劣性遺伝のパターンに従って遺伝するため、主に男性に影響を及ぼす疾患です。これは、女性が二つのX染色体を持つのに対して、男性はXとY染色体を持つため、男性はこの疾患に関連する異常な遺伝子を受け継ぐと、疾患の発症リスクが高くなります。女性が同じ遺伝子異常を持っていても、もう一つの正常なX染色体が症状の発現を抑えるため、通常は症状を示さないか、または軽度であることが多いです。

コロイデレミアの治療法は、症状の管理に重点を置いていますが、現在のところ根治療法はありません。視力低下の進行を遅らせるためには、定期的な眼科診察が必要であり、視力補助具や特別な教育プログラムなどの支援が提供されることがあります。また、遺伝子治療の研究が進行中であり、将来的にはこの疾患の治療法としての可能性があります。遺伝子治療は、異常な遺伝子を正常なコピーに置き換えるか、または疾患の進行に関与する遺伝子の機能を変更することを目的としています。

臨床的特徴

コロイデレミアはX連鎖性遺伝疾患であり、網膜と脈絡膜の変性により進行性の視力障害を引き起こします。罹患した男性は早期から中心視力の低下、視野狭窄、夜盲を経験し、最終的には脈絡膜と網膜が完全に萎縮します。ヘテロ接合体の女性では視力障害は一般に見られませんが、色素沈着の不規則性や視床周囲の萎縮などの顕著な眼底変化がしばしば観察されます。一部の研究では、完全に罹患した女性も報告されており、X染色体異常や不運なリオン化、ホモ接合性についての疑問が提起されています。

過去の研究では、コロイデレミアの症例が脈絡膜硬化症として報告された例があり、これは女性の保因者が部分的な症状を示したためです。フィンランドでは、特に北部の患者を対象にした大規模な研究が行われ、様々な臨床像が報告されています。視力障害の程度は個人差が大きく、若年でほぼ失明するケースもあれば、50歳を超えても症状がないケースもあります。

多巣性網膜電図はコロイデレミア保因者の機能異常を測定するための有効なツールであり、正常対立遺伝子のモザイク的不活性化が一部の保因者で重度の視力低下を引き起こす可能性があることが示されています。また、視細胞変性と眼内光散乱の関係についての研究では、遺伝性網膜変性症の保因者における眼内光散乱の程度が比較され、視細胞機能障害を有する保因者では眼内迷光レベルが上昇していることが示されました。

Muraらの研究では、CHM遺伝子全体の欠失がコロイデレミア家族において重度の疾患を引き起こすことが報告されており、ERGと眼底検査からはまず桿体疾患の進行が、次に錐体疾患の進行が記録されました。Liらの研究では、コロイデレミアと診断された患者が当初網膜色素変性症と誤診されていたケースがあり、これらの患者は黄斑部を温存した脈絡膜の特徴的な萎縮を示さなかったことが指摘されています。

Jollyらの研究では、色覚の機能障害についての前向きコホート研究が行われ、色覚異常がコロイデレミア患者において一般的であることが示されました。この研究は、コロイデレミアの影響が視力低下にとどまらず、色覚にも及ぶことを明らかにしています。

命名法

コロイデレミアという用語は、脈絡膜の欠如を意味しますが、この病態は先天的な脈絡膜の欠如ではなく、生後間もなく始まる徐々に進行する異栄養症です。したがって、この用語は厳密には不適切です。Waardenburgは、この病態を「tapetochoroidal dystrophy」（TCD）と呼ぶことを支持しました。

マッピング

Nussbaumら(1985)による研究では、Xq13-q21に位置する多型DNAプローブDXYS1がコロイデレミアとの組換えを示さないことが明らかにされ、90％の確率でコロイデレミアはDXYS1の9 cM以内にマップされることが示されました。Leskoら(1985)の研究では、DXYS1との組換えが0.0でlodスコアは12と報告されました。さらに、Galら(1986)はXcen–DXYS1–DXS3–TCD–DXS11–Xqterという順序を提案しました。これらの研究結果は、コロイデレミア遺伝子が特定のX染色体領域に位置していることを示しています。また、Siuら(1988, 1990)は、コロイデレミア患者におけるde novoの均衡転座t(X;13)(q21.2;p12)を発見し、DXYS1遺伝子座がコロイデレミア遺伝子の遠位にあるという証拠を提供しました。これらの発見は、コロイデレミアの遺伝子マッピングにおいて重要な進歩を示しています。

系譜学的研究

Sankilaらによる研究では、フィンランドのコロイデレミア患者と保因者が共通のハプロタイプを持っていることが発見され、これはコロイデレミア遺伝子がXq13-q21とXq13-q22に非常に近い位置にあることを示唆しています。また、1650年以降、これらの血統で少なくとも105回のTCDを伝達する女性の減数分裂が起こったことから、この遺伝子座の間には非常に密接な連鎖があることが示されました。さらに、Sankilaらは多点連鎖解析を行い、TCDがPGKとDXS72の遠位に位置し、DXYS1とDXYS5に非常に近く、DXYS4の近位に位置することを明らかにしました。Schwartzらの研究も、デンマークの3家系を用いて、コロイデレミア遺伝子座がXq13-q21にあることを確認しています。これらの研究は、コロイデレミアの遺伝学的研究において重要な進歩を示しており、遺伝子の正確な位置の特定に貢献しています。

欠失の研究

この一連の研究では、コロイデレミア（CHM）とX染色体上の特定の領域欠失との関連についての貴重な情報が提供されています。コロイデレミアは、CHM遺伝子の変異によって引き起こされるX連鎖劣性遺伝病で、主に男性に影響し、進行性の視力喪失を引き起こします。

研究の要点
CHM遺伝子座の局在: 研究者たちは、コロイデレミア遺伝子座がX染色体のXq13-q21領域に存在することを示しました。この領域は、無汗性外胚葉異形成やX連鎖性免疫不全症の遺伝子座とは異なる位置にあります。

X染色体欠失とCHM: いくつかの研究では、コロイデレミアを持つ男性がX染色体の一部欠失を伴っていることが報告されました。これらの欠失は、Xq21領域に関連しており、精神発達障害や難聴を含む追加の表現型を示すことがあることが示されています。

欠失した配列の同定: サブトラクティブハイブリダイゼーションを用いて、コロイデレミアと関連するXq21領域の目に見える欠失を持つ個体から欠失した配列が単離され、その特徴が明らかにされました。これらの配列は、CHM遺伝子の位置特定に貢献しました。

物理的距離の推定: 欠失と特定のDNAマーカー（例えば、DXS165）との関連研究は、これらのマーカーがCHM遺伝子座に非常に近いことを示唆しています。この情報は、CHM遺伝子の精密なマッピングに役立ちます。

結論
これらの研究は、コロイデレミアの分子遺伝学的な基盤を理解する上で重要な進歩を示しています。X染色体上の特定領域の欠失がCHMとどのように関連しているかの理解は、疾患の診断や治療戦略の開発に貢献する可能性があります。さらに、これらの欠失が引き起こす追加の表現型は、疾患の臨床的な多様性を示し、患者の管理において考慮すべき重要な要素です。

遺伝

コロイデレミアはX連鎖劣性遺伝病であり、CHM遺伝子の変異によって引き起こされます。この遺伝子はX染色体上に位置しているため、遺伝のパターンは性別によって異なります。

●X連鎖劣性遺伝のメカニズム
男性の場合: 男性はX染色体を1本しか持たないため、CHM遺伝子に変異がある場合、症状が発現します。これは、彼らが変異遺伝子のコピーを持つ唯一のX染色体を持っているためです。
女性の場合: 女性はX染色体を2本持っており、両方のX染色体上のCHM遺伝子に変異が存在する場合にのみ症状が発現します。一方のX染色体上のCHM遺伝子にのみ変異がある女性は、一般的には症状が現れない保因者となりますが、網膜に小さな細胞欠損が生じることがあります。
●X連鎖遺伝の特徴
父親がX連鎖性疾患の変異遺伝子を持っている場合、その変異遺伝子を息子に遺伝させることはできません。これは、男性が息子にはY染色体を、娘にはX染色体を遺伝させるためです。
変異した遺伝子を持つ女性（保因者）は、その遺伝子を子どもに遺伝させることが可能です。娘は保因者になる可能性があり、息子は疾患を発症する可能性があります。
●保因者の女性の症状
保因者の女性は通常、症状を経験しませんが、精密検査によって網膜に細胞欠損が認められることがあります。これらの変化は、時に視力低下を引き起こす可能性があります。X連鎖劣性遺伝病の女性保因者における症状の発現は、X染色体の不活化パターン（ライオニゼーション）によって影響を受けることがあります。

●結論
コロイデレミアはX連鎖劣性遺伝のパターンを示す疾患であり、性染色体の違いによって男女で症状の発現に差があります。この理解は、遺伝カウンセリングや疾患の診断、治療戦略の計画において重要です。保因者の女性の場合、視力への影響を含む潜在的な症状に注意し、必要に応じて適切なフォローアップや治療を受けることが重要です。

頻度

コロイデレミアの有病率が50,000～100,000人に1人と推定されることは、この疾患が非常に稀であることを示しています。しかし、その臨床症状が他の眼疾患と類似しているため、特に初期段階で正確に診断されない場合が多く、実際の有病率はこれよりも高い可能性があります。類似した症状には夜盲、視野狭窄、視力低下などがあり、これらは他の網膜疾患や眼の病気でも見られるため、コロイデレミアの診断には詳細な遺伝学的検査が必要とされます。

コロイデレミアが失明全体の約4%を占めるとの見積もりは、この疾患が失明に至る重大な原因の一つであることを示唆しています。この統計は、コロイデレミアの重要性と、適切な診断、治療、およびサポートへのアクセスがいかに重要であるかを強調しています。過小診断の問題を克服し、より多くの患者が適切な介入を受けられるように、意識向上と診断技術の改善が求められています。

原因

CHM遺伝子の変異は、Rabエスコート蛋白質-1（REP-1）の産生に影響を与え、コロイデレミアを引き起こします。REP-1は細胞内でRabタンパク質と結合し、細胞内輸送を助ける役割を担っています。REP-1の欠損または機能不全は、Rabタンパク質のオルガネラへの結合を妨げ、細胞の早期死を引き起こします。全身で活性を示すREP-2はREP-1の機能を補うことができますが、網膜ではREP-2がほとんど存在しないため、REP-1の欠如を補うことはできません。このため、REP-1の機能不全は、コロイデレミアにおける進行性視力低下の原因となります。

診断

コロイデレミアの診断には主に遺伝子検査が用いられますが、MacDonaldらの研究によれば、抗REP1抗体を用いたイムノブロット分析も非常に有効です。この分析により、CHM遺伝子の変異によって生じるREP1タンパク質の欠損が確認できます。CHM遺伝子の変異は、REP1蛋白産物を欠損させる停止コドンを生成するため、このアプローチは多くの患者の診断に役立つと予測されています。

Poloschekらの研究では、コロイデレミアに罹患した2人の兄弟と1人の非血縁の少年のケースが取り上げられ、これらの患者にはXq21染色体上にREP1遺伝子を含む大きな欠失が見られました。これらの患者には、精神発達障害、運動発達障害、難聴などの他の特徴もあり、これらはX染色体の該当領域にマップされるMartin-Probst難聴-精神発達遅滞症候群（MPDMRS）の特徴と一致する可能性があると指摘されています。

また、眼底自発蛍光（FAF）検査は、コロイデレミア保因者の同定に有効なツールであることが示されています。罹患した兄弟姉妹のFAFでは、黄斑部はほぼ無傷である一方で、中間部から周辺部にかけての自家蛍光が著しく低下していることが観察されました。保因者である母親と兄弟の姉妹のFAFでは、自家蛍光が減少または増加した小領域を示す斑点がみられましたが、それ以外は正常でした。この斑点パターンはコロイデレミア保因者に特異的であり、他の網膜ジストロフィーやX連鎖性眼疾患の保因者と区別する強力な手段であると考えられています。

これらの診断ツールとアプローチは、コロイデレミアの診断を確定し、患者やその家族への適切なカウンセリングとサポートを提供する上で極めて重要です。

細胞遺伝学

Siuら、Cremersら、Merryら、およびVan Bokhovenらによる研究は、絨毛膜性網膜症（CHM）やその他の遺伝性疾患の遺伝子学的基盤に関する重要な洞察を提供しています。絨毛膜性網膜症は、視力喪失を引き起こす可能性のある眼の疾患であり、X染色体上の遺伝子変異によって引き起こされるX連鎖劣性遺伝病です。

Siuらの研究では、絨毛膜性網膜症患者において、X染色体と13番染色体間のde novo（新規に発生した）均衡転座が発見されました。これは、特定の遺伝子の位置変化が疾患の発生に関与している可能性を示唆しています。

CremersらおよびMerryらによる報告も、X-常染色体転座が絨毛膜性網膜症の発症に関連している可能性があることを支持しています。これらの転座は、関連する遺伝子の機能に影響を与え、疾患の原因となる可能性があります。

Van Bokhovenらの研究は、X;7転座を有するCHMの女性において、X染色体上の切断点がCHM遺伝子のエクソン3と4の間に位置していることを明らかにしました。これは、CHM遺伝子の特定の領域が疾患の発症に重要であることを示しています。

これらの研究は、特定の染色体転座が絨毛膜性網膜症などの遺伝性疾患の原因となり得ることを示しており、遺伝子変異の同定や疾患の分子メカニズムの理解に貢献しています。また、これらの知見は、遺伝性疾患の診断、治療、および予防に向けた研究の基礎を築くものです。

分子遺伝学

コロイデレミアはX連鎖劣性遺伝疾患で、CHM遺伝子の変異により発症します。この疾患の分子遺伝学的研究は、疾患の遺伝的基盤を解明し、将来の診断および治療戦略の開発に不可欠な情報を提供しています。

Van den Hurkらによる研究では、30人のコロイデレミア患者のうち5人からナンセンス変異とフレームシフト変異が同定されました。これらの変異はCHM遺伝子のオープンリーディングフレームに早期終止コドンを導入し、異なる切断蛋白産物の生成を予測します。これは、REP1タンパク質の機能不全がコロイデレミアの発症に直接関係していることを示しています。

フィンランドのSalla地域の大血統におけるSankilaらの研究は、特定のスプライス部位変異がこの地域のコロイデレミア患者に共通して見られることを発見しました。これはフィンランド北部の特定の血統に特有の変異であり、遺伝的浮動や創始効果によるものと考えられます。

SchwartzらとVan Bokhovenらの研究は、デンマークとスウェーデンの患者集団におけるCHM遺伝子のさらなる変異を明らかにしました。これらの変異には、エクソンの欠失、スプライス部位変異、ナンセンス変異が含まれ、これらすべてがREP1の早期停止を引き起こし、機能不全をもたらすことが示されました。

Perez-Canoらの研究は、X染色体の不活性化パターンとコロイデレミアの表現型との間に直接的な相関がないことを示しました。これは、疾患の表現型が遺伝子変異だけでなく、他の遺伝的および環境的要因によっても影響を受ける可能性があることを示唆しています。

Espositoらの研究では、イタリアのコロイデレミア患者からさらに多くの変異が同定され、これらの表現型が他のX連鎖網膜症と重複する可能性があることが示されました。これらの変異のほとんどは、ナンセンス変異、フレームシフト変異、または欠失であり、REP1の機能障害を引き起こします。

これらの分子遺伝学的研究は、コロイデレミアの診断および治療に向けた重要な一歩を提供しています。特に、遺伝子治療が疾患の根本的な原因に対処する有望なアプローチとして注目されています。将来的には、これらの遺伝子変異に基づいた個別化された治療戦略が開発されることが期待されています。

動物モデル

ラットでの研究により、SeabraらはRABゲラニルゲラニルトランスフェラーゼのコンポーネントAを精製し、このホロ酵素がRAB3AとRAB1AのGTP結合タンパク質に(3)H-ゲラニルゲラニルを結合させることを発見しました。コンポーネントAから得られたペプチドは、コロイデレミアで欠損している遺伝子の産物と類似していました。この反応の欠損がコロイデレミアを引き起こす可能性があります。さらに、コロイデレミア患者では、RAB GG転移酵素のA成分の活性が欠損しているが、B成分の活性は欠損していないことが示されました。これは、複数のコンポーネントAタンパク質の存在を示唆し、そのうちの1つが欠損している状態を示しています。この欠損により、特定の臓器で成分Aの特定の型が最も必要とされる状況が生じ、変性疾患を引き起こす可能性があります。

また、Syedらによる研究では、88歳のCHMの症候性女性保因者の眼に対する免疫細胞化学的検査と病理組織学的検査が行われました。この研究では、CHM保因者の網膜が斑状変性を示し、視細胞と網膜色素上皮の損失が独立していることが示されました。REP1は桿体の細胞質に局在していましたが、錐体には局在していませんでした。この研究は、CHMでは桿体視細胞が疾患の主要な部位である可能性を示唆しています。

歴史

コロイデレミア（Choroideremia, CHM）とXg遺伝子座との関係については、BellとMcCullochによる1971年の研究で重要な進展がありました。彼らの研究は、コロイデレミアがXg遺伝子座と密接に連鎖しているという仮説を検証し、その結果、この2つの遺伝子座間に連鎖がないことを示しました。これにより、コロイデレミアがXg遺伝子座とは独立した遺伝子座に位置していることが明らかになり、コロイデレミアの遺伝学的研究における新たな方向性を示すものとなりました。

この発見は、コロイデレミアの遺伝的基盤を理解するための重要なステップであり、後の研究者がこの疾患に関連する特定の遺伝子を同定するための道を開いたと言えます。コロイデレミアの原因遺伝子がX染色体上にあるという事実は、この疾患がX連鎖劣性遺伝病であることを支持していますが、Xg遺伝子座とは無関係であることが示されたのです。このような遺伝子座の独立性は、遺伝病の研究において、特定の疾患がどの遺伝子によって引き起こされているかを明らかにする上で不可欠な情報を提供します。