疾患概要
カナバン病は、稀な遺伝性疾患で、脳の神経細胞の通信機能に影響を与えます。この病気は白質ジストロフィーと呼ばれる遺伝性疾患の一種で、神経を保護し、神経信号の伝達を助けるミエリン鞘の成長や維持に問題があります。
ASPA遺伝子の変異によって引き起こされるカナヴァン病は、遺伝性の神経系疾患であり、その症状はASPA遺伝子の変異の種類と影響の程度によって異なります。以下はASPA遺伝子変異によるカナヴァン病の主な特徴についての要約です。
新生児／小児型カナバン病：この病型は最も重篤であり、ASPA遺伝子の変異がアスパルトアシラーゼの活性を著しく低下させるため、NAAの分解が妨げられ、脳内に高濃度にNAAが蓄積します。結果として、化学的不均衡が生じ、神経系の発達に伴うミエリン鞘の形成が阻害され、既存のミエリン鞘が破壊されます。この状態は脳の正常な発達を妨げ、重篤な神経症状を引き起こします。新生児/小児カナバン病は最も一般的で深刻な形態で、生後数ヵ月から発症し、乳児の発達に影響を与えます。これらの患者は通常、寝返りや座るなどの基本的な運動能力が遅れ、頭が大きいことや筋肉の緊張低下、過敏性などが特徴です。さらに、摂食・嚥下障害、発作、睡眠障害も現れることがあります。
軽症／若年性カナバン病：この病型はASPA遺伝子の変異が酵素活性に対する影響が比較的軽度であるため、NAAの蓄積が少ないとされています。症状は軽度であり、発症年齢も早年から若年にかけて変動することがあります。重篤な神経症状が軽減されていますが、軽度の神経症状や発達の遅れが見られることがあります。軽症/若年型のカナバン病は稀で、言語や運動の発達が軽度に遅れる特徴があります。しかし、このタイプは症状が軽く、病因が認識されないこともあります。
遺伝子変異の種類：ASPA遺伝子の変異には複数の種類があり、最も一般的な変異はE285A（Glu285Ala）およびY231X（Tyr231Ter）です。これらの変異はアシュケナージ・ユダヤ系ユダヤ人において特に多く見られ、カナバン病の発症に関連しています。他にも異なる変異があり、非アシュケナージ系の人々にも存在します。例えば、A305E（Ala305Glu）変異も報告されています。
疾患の発症率：カナバン病はあらゆる人種に発症する可能性がありますが、アシュケナージ・ユダヤ系ユダヤ人においては特に高頻度で発症します。この集団ではE285AとY231Xといった特定の変異がほぼすべてのカナバン病症例の原因となっています。
カナバン病の予後は病型により異なり、新生児型／幼児型では寿命が短い場合もありますが、軽症／若年型では寿命への大きな影響はありません。
臨床的特徴
カナバン病の主な臨床的特徴は次のようになります。
乳児期早期の発症: カナバン病は非常に早い乳児期に発症することが特徴です。
頚部筋肉の無緊張、低緊張: 患者は頚部筋肉の無緊張や低緊張を示します。
脚の過伸展と腕の屈曲: 脚が過伸展し、腕が屈曲する特徴的な姿勢が見られます。
失明: 失明が発症することがあります。
重度の精神障害: 重度の精神障害が患者に現れます。
巨頭症: 頭部の異常な成長である巨頭症がみられることがあります。
平均18ヵ月までに死亡: カナバン病は通常、平均して18ヵ月までに患者が死亡することが報告されています。
また、神経学的所見においては、脱髄と白質ジストロフィーが特徴とされており、神経病理学的には正常なニューロンを伴う海綿状変性とアストロサイトの腫脹が観察されています。さらに、アスパルトアシラーゼの欠損により、N-アセチルアスパラギン酸（NAA）の蓄積が起こります。
研究によれば、尿中および血漿中にNAAの増加が認められ、アスパルトアシラーゼの著しい欠損が確認されています。NAAの機能はまだ完全に解明されていないものの、ヒトの脳に高濃度で存在することが知られています。
この情報により、カナバン病の臨床的特徴と病態生理についての理解が深まりました。疾患の診断や治療の向上に向けた研究が進行していることも示唆されています。
遺伝
患者の両親は、ASPA遺伝子の1つのコピーが変異した遺伝子（突然変異アレル）を1つずつ持っています。これは通常、アシュケナージ・ユダヤ系ユダヤ人に特に一般的な変異です。
患者の親から、変異アレルが1つずつ渡されます。したがって、患者はASPA遺伝子の両方のコピーが変異していることになります。
カナバン病の徴候や症状は、ASPA遺伝子の両方のコピーが変異している場合に現れます。このため、患者は両親から変異アレルを受け継いでおり、従って劣性遺伝子のパターンに従って遺伝する疾患となります。
両親が各々1つの変異アレルを持つため、彼ら自身は通常、カナバン病の症状を示さないでしょう。しかし、彼らの子供には両親から変異アレルが受け継がれ、ASPA遺伝子の両方のコピーが変異しているため、疾患が発症します。これが、常染色体劣性遺伝の特徴であり、疾患の両親から変異アレルが受け継がれた場合に、子供に影響を及ぼすことがあることを示しています。
頻度
一方、他の民族集団におけるカナバン病の発症率は不明確であり、アシュケナージ系ユダヤ人以外の人々においては発症率が低い可能性があります。この疾患は遺伝的な要因に起因しており、特定の遺伝子変異に関連しています。そのため、特定の遺伝子変異が特定の民族集団でより一般的であることがあります。
疾患の発症率は地域や民族集団によって異なることがあり、遺伝学的な要因や遺伝子プールの違いが影響を与える要因となっています。カナバン病の研究と診断が進むにつれて、さまざまな人種や民族背景の患者に対する正確な発症率の評価が行われ、疾患の理解と管理が向上するでしょう。
原因
以前はNAAがミエリン鞘の生成に関与している可能性が考えられていましたが、最新の研究ではそのような機能はない可能性が示唆されています。代わりに、アスパルトアシラーゼ酵素は神経細胞から水分子を運び出すプロセスに関与している可能性があります。このような機能が不全になることで、NAAの蓄積が生じ、それがカナバン病の特徴的な症状や徴候に関連していると考えられています。
NAAの蓄積により、脳内で化学的不均衡が引き起こされ、神経系の発達に伴うミエリン鞘の形成が阻害されます。また、既存のミエリン鞘も破壊され、神経細胞が正常に機能できなくなります。このような影響が脳の発達に影響を及ぼし、カナバン病の症状が現れる原因とされています。特に新生児型／幼児型カナバン病では、ASPA遺伝子の変異がアスパルトアシラーゼ酵素の活性を著しく低下させ、NAAの蓄積がより顕著になります。軽症／若年型カナバン病では、変異の影響が軽度であるため、NAAの蓄積は少ないとされています。
診断
治療・臨床管理
病因
細胞遺伝学
分子遺伝学
E285A変異（608034.0001）:
アシュケナージ・ユダヤ人のカナバン病患者の対立遺伝子の85％にみられる変異。
この変異はアスパルトアシラーゼの酵素活性を著しく低下させ、NAAの蓄積を引き起こす。
A305E変異（608034.0003）:
ヨーロッパ系の非ユダヤ人患者で見られる変異。
対立遺伝子の約39.5％を占めており、おそらく最も古い変異の一つとされています。
Y231X変異（608034.0005）:
アシュケナージ・ユダヤ人のカナバン病患者の対立遺伝子の98％にみられる変異。
この変異もアスパルトアシラーゼの酵素活性を損ない、NAAの蓄積を引き起こす。
E24G遺伝子変異（608034.0010）:
血縁関係のない非ユダヤ系カナヴァン病患者の中で見られる変異。
この変異は最初のエステラーゼ触媒ドメインのコンセンサス配列の不変アミノ酸（glu）の置換をもたらす。
D249V変異（608034.0011）:
新規の変異で、早期に臨床症状が現れ、早期に死亡することが報告されています。
これらの変異がASPA遺伝子に存在することにより、アスパルトアシラーゼの正常な機能が損なわれ、NAAの異常な蓄積がカナバン病の発症に寄与していると考えられています。異なる変異が異なる地域や民族背景の患者に見られることが示されており、遺伝学的多様性が存在します。
遺伝子型と表現型の関係
複合ヘテロ接合体変異（A305EとR71H）と軽症カナヴァン病：
Jansonら(2006)は、ASPA遺伝子の複合ヘテロ接合体変異（A305EとR71H）を持つ2人の姉妹を報告しました。
これらの患者は発症が早かったものの、大頭症、筋緊張低下、痙縮、痙攣などの症状はみられませんでした。
両患者のASPA酵素活性は著しく欠損していましたが、大脳NAAレベルは通常のカナヴァン病の患者よりも低かった。
この研究から、カナバン病がより軽症で遷延性の経過をたどることがあり、酵素活性とは相関しないことが示唆されました。
R71H変異と軽症カナヴァン病：
Velinovら(2008)は、R71H変異を持つ女児のケースを報告しました。
この女児は軽度の運動と発語の遅れがあり、大脳基底核に対称性の増多がみられました。
大頭症や発作はみられませんでしたが、NAA濃度は通常の値よりも高かったものの、古典的なカナヴァン病の患者よりは低かった。
この研究から、R71H変異がより軽症のカナヴァン病と関連している可能性が示唆されました。
これらの研究は、ASPA遺伝子の異なる変異が異なる表現型を引き起こすことを示しており、カナバン病の臨床的多様性を理解する上で重要な情報を提供しています。酵素活性だけでなく、遺伝子型も病態に影響を与えることが示唆されています。
集団遺伝学
アメリカのユダヤ系ユダヤ人コミュニティにおけるカナバン病：
アメリカでは、祖先がヴィルナに住んでいたユダヤ系の幼児にカナバン病が観察されています（Bankerら、1964年）。
ユダヤ系ユダヤ人コミュニティ内でのカナバン病の発生率が高いことが示唆されており、特定の遺伝的背景が関与している可能性があります。
サウジアラビアにおけるカナバン病の症例：
Matalon (1990)によれば、彼が生化学的に研究した70人以上のカナバン病患者のうち、非ユダヤ人の患者はごくわずかであると述べられています。
サウジアラビアでは約35例のカナバン病の症例が確認されており、この地域でも発症が報告されています。
アシュケナージ・ユダヤ人における遺伝的スクリーニング：
Feigenbaumら(2004)は、トロントのアシュケナージ・ユダヤ人1,423人を対象に、カナバン病を引き起こす最も一般的な3つの変異（E285A、Y231X、A305E）についてスクリーニングを行い、25人の保因者を発見しました。
さらに、E285A変異の保因者において854C変異が693C-A変異（Y231X）の部位にあるT多型と不平衡であることが示唆され、アシュケナージ・ユダヤ人集団に854A-C変異の創始染色体が存在することが指摘されました。
これらの情報から、カナバン病は特定の遺伝的背景や集団においてより高い発生率を持つことが示唆されており、集団遺伝学的な要因が病気の発症に影響している可能性があります。
歴史
Hagenfeldtら(1987)とKvittingenら(1986)による症例報告：
Hagenfeldtら(1987)とKvittingenら(1986)は、それぞれN-アセチルアスパラギン酸尿症の症例を報告しました。
Kvittingenら（1986）の報告では、アスパルトアシラーゼ活性は正常であった。
一方、Hagenfeldtら（1987）の報告では、アスパルトアシラーゼ活性が欠損していた。
しかし、これらの報告ではカナヴァン病との関連性は確認されませんでした。
Divryら（1988）による兄妹の報告：
Divryら（1988）は、N-アセチルアスパラギン酸尿症と大頭症および白質ジストロフィーを伴う神経学的症候群を有する兄妹の症例を報告しました。
ただし、この報告では酵素のデータが提供されておらず、詳細な遺伝子や酵素の関連については記載されていませんでした。
これらの初期の報告では、N-アセチルアスパラギン酸尿症や神経学的症状が関連していると示唆されましたが、カナバン病との具体的な関連性は明らかではありませんでした。後の研究と臨床評価によって、カナバン病の遺伝子型と表現型がより明確に理解されるようになりました。
疾患の別名
Aminoacylase 2 deficiency
Aspa deficiency
Aspartoacylase deficiency
Canavan’s disease
ACY2欠損症
アミノアシラーゼ2欠損症
アスパ欠乏症
アスパルトアシラーゼ欠損症
カナヴァン病
