パーティントン症候群

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パーティントン症候群は、知的障害と手の運動障害（局所性ジストニア）を特徴とする神経疾患です。この症候群の患者においては、ARX遺伝子のいくつかの突然変異が確認されています。この症候群の最も一般的な原因として知られるのは、c.428_451dupと表される遺伝子の重複です。この変異により、ARXタンパク質の第2のポリアラニントラクトに追加のアラニンが挿入されます。

ポリアラニン反復の拡大は、ARXタンパク質の量の減少や機能の損失につながる可能性があります。これが、発達中の脳内での正常な介在ニューロンの移動を阻害し、結果としてパーティントン症候群に見られる知的障害やジストニアを引き起こす原因となる可能性があります。介在ニューロンの移動の障害は、脳の正常な発達と機能に重要な影響を与え、それがパーティントン症候群の症状につながると考えられています。

パーティントン症候群は、主に手の動きに影響を与える「局所性ジストニア」という運動障害を伴い、知的障害を引き起こす神経系の病気です。この病気は通常、男性に発症し、女性に発症した場合は症状が比較的軽いことが多いです。

この症候群による知的障害の程度は軽度から中等度にわたります。患者の中には、コミュニケーションや社会的な交流に影響を与える自閉症スペクトラム障害の特徴を示す人もいます。また、パーティントン症候群ではてんかんのような繰り返し起こる発作が生じることもあります。

手の局所性ジストニアは、パーティントン症候群を他の知的障害と区別する特徴です。ジストニアは、不随意で持続する筋肉の収縮、振戦（震え）、その他の制御不能な動きを伴う運動障害の一種です。「局所性」という言葉は、身体の特定の部分、この場合は手に影響を及ぼすジストニアのタイプを指します。パーティントン症候群では、手の局所性ジストニアは「パーティントン徴候」と呼ばれ、幼少期に始まり徐々に進行します。これにより、手を握る動作やペンや鉛筆の使用が難しくなることがあります。

パーティントン症候群の患者は、身体の他の部位にもジストニアを発症することがあります。顔の筋肉や発声に関わる筋肉にジストニアが起こると、発声障害（構音障害）が生じることがあります。また、歩行がぎこちなくなることもあります。家族内で症状には大きな差があることがあります。

アリストレス関連ホメオボックス遺伝子（ARX; 300382）の24ベースペア重複やポリアラニン（polyA）リピートの拡大が、Partington症候群（PRTS）を引き起こす可能性があります。

パーティントン症候群（PRTS）は、知的発達障害と多様な運動障害を特徴とするX染色体連鎖型の発達障害です。この症候群は、ARX遺伝子の変異によって引き起こされる一連の障害のスペクトラムの一部で、その範囲は水頭症や滑脳症（LISX2; 300215）、プラウド症候群（300004）、脳奇形を伴わない小児けいれん（308350参照）、非症候性知的障害（300419）にまで及びます。ARX遺伝子の変異を持つ男性は一般により重篤な症状を示すことが多いですが、女性もこの症候群の影響を受ける可能性があります（Kato et al., 2004; Wallerstein et al., 2008）。

パーティントン症候群の臨床的特徴については、いくつかの研究で報告されています。

Partingtonら（1988）による報告: 血統上広く分布し、母系を通じてつながる10人の男性が、軽度から中等度の精神遅滞と手のエピソード性ジストニック運動を示す症候群（MRXS1）を有していました。中には構音障害もありました。X連鎖劣性遺伝が確認され、罹患者は全て男性で、男性から男性への伝播はありませんでした。

Claesら（1996）による報告: 非特異的精神遅滞を有する4人の男性（3人の兄弟と1人の甥）がいる家族（MRX36）が報告されました。身体所見と神経学的所見は正常で、女性2人はヘテロ接合体保因者でした。Frintsら（2002）はこの家族を再検査し、顔面異形、軽度の過顔症、短い口蓋裂、大きな口などを確認しました。

Frintsら（2002）による報告: Partington症候群の2人のベルギー人兄弟が報告されました。把持反射の遅滞や摂食障害が幼児期に見られ、小児期には手指の運動障害が顕著になりました。兄弟とも構音障害、発語障害、吃音がありました。

Szczalubaら（2006）による報告: ARX遺伝子の24bpの半接合重複によるX連鎖性精神遅滞症候群を持つ5家族18人が報告されました。表現型は様々でしたが、Partington症候群に一致していました。知的障害、局所性手指ジストニア、発作を伴う脳波異常などが観察されました。

これらの報告により、Partington症候群は精神遅滞、手のジストニック運動、顔面異形、運動障害などの特徴があることが示されています。また、X連鎖劣性遺伝のパターンが見られることが多く、主に男性に影響を及ぼすことが示唆されています。

この文章は、パーティントン症候群（PRTS）の原因遺伝子の位置を特定するための研究に関するものです。それぞれの研究で異なる手法と結果が報告されています。

Partingtonらによる1988年の研究:
Partingtonらは、罹患家系の連鎖解析を行い、パーティントン症候群の原因遺伝子を染色体Xのp腕（短い方）の遠位部分に位置付けました。
使用されたマーカーはDXS41で、最大lodスコア（遺伝子の位置を推定するための統計的尺度）は2.11でした。lodスコアが2以上であることは、該当する遺伝子がその領域にある可能性が高いことを示します。

Claesらによる1996年の研究:
ClaesらはMRX36ファミリー（おそらくパーティントン症候群の別の家系）の連鎖解析を行いました。
女児を解析から除外した場合、マーカーDXS989、DXS1218、DMD49、DMD45でlodスコアは最大1.97となりました。
しかし、女児を含めた場合は、lodスコアが3.31まで上昇し、染色体Xの短い腕の領域Xp22.1-p21.1を候補領域として特定しました。

Frintsらによる2002年の研究:
Frintsらは、罹患したベルギー人の兄弟二人の研究を行いました。
この兄弟は、染色体Xp22.1のPRTS領域で共通のハプロタイプ（遺伝子の特定の組合せ）を持っていることが明らかになりました。

これらの研究は、パーティントン症候群の原因遺伝子が染色体Xの特定の領域に存在するという仮説を支持しています。それぞれの研究は異なる手法とサンプルを使用しているため、それぞれの結果は症候群の遺伝的基盤を理解するための重要な情報を提供しています。

この疾患はX連鎖劣性遺伝の形式をとります。関連する遺伝子はX染色体上に存在し、男性（1本のX染色体を持つ）はこの遺伝子の変異したコピーが1つあるだけで病気になる可能性があります。一方、女性（2本のX染色体を持つ）は、この疾患を発症するためには両方のX染色体上の遺伝子に変異が必要です。女性が変異した遺伝子のコピーを2つ持つことは非常に珍しいため、男性が女性よりもX連鎖劣性疾患に罹患する確率が高くなります。変異した遺伝子のコピーを1つ持つ女性は、この疾患に関連する症状を示すことがあります。X連鎖遺伝の特徴の一つは、父親がX連鎖遺伝形質を息子に遺伝させることができない点です。

また、パーチントン症候群を引き起こす遺伝子の変化は、時に遺伝せずに胚発生中に発生することがあります。細胞が成長し分裂するにつれ、遺伝的変化を持つ細胞と持たない細胞が混在する（モザイク状態）ことがあります。この遺伝子変化のモザイク状態が、パーティントン症候群の比較的軽度の特徴に繋がることがあります。

パーティントン症候群の正確な有病率は不明ですが、医学文献には少なくとも20例の症例が記載されています。この数は、症候群の珍しさを示唆しており、現在までのところ比較的まれな疾患と考えられています。

有病率が不明な理由としては、症状の変異や診断の困難さが挙げられます。パーティントン症候群は特定の遺伝子変異によって引き起こされますが、症状の範囲や重度は患者によって異なるため、診断が遅れたり見過ごされたりすることがあります。また、遺伝的な疾患であるため、家族歴や遺伝的な要因の詳細な調査が必要となる場合もあります。

これらの要因により、パーティントン症候群の実際の有病率は、報告されている症例数よりも高い可能性があります。引き続き、この疾患のより詳細な研究が必要とされています。

パーティントン症候群は、ARX遺伝子の変異が原因で発生します。この遺伝子は、他の遺伝子の活動を制御するためのタンパク質を生成する指示を行います。発達中の脳内で、ARXタンパク質は神経細胞（ニューロン）の移動やコミュニケーションに関与しています。特に、特定の種類のニューロン（介在ニューロン）が適切な位置に移動する際に重要な役割を果たす遺伝子を制御します。介在ニューロンは、他のニューロン間の信号を中継する役割を担います。

正常なARXタンパク質には、アラニンというアミノ酸（タンパク質を構成する成分）が複数回繰り返される領域が4箇所存在し、これらはポリアラニントラクトと呼ばれます。パーティントン症候群を引き起こす最も一般的な遺伝子変異は、c.428_451dupと記される遺伝子の重複で、これによりARXタンパク質の2番目のポリアラニントラクトに余分なアラニンが加わります。このタイプの変異はポリアラニンリピートエクスパンションと呼ばれます。この変異はARXタンパク質の機能を損ない、発達中の脳で介在ニューロンが正常に移動することを妨げ、パーティントン症候群に特徴的な知的障害やジストニアを引き起こす可能性があります。

Partingtonら（1988年）が報告したオーストラリアの家系と、Frintsら（2002年）が報告したベルギーの別の非関連家系において、Strommeら（2002年）は、ARX遺伝子における拡大したアラニンリピート（polyAリピートの拡大）を発見しました。この拡大は24ベースペアの重複（300382.0002）によるものでした。この変異は2つの異なる家系で異なるハプロタイプに対して起こっていました。

Claesら（1996年）が報告した兄弟の1人について、Bienvenuら（2002年）はARX遺伝子の24ベースペアのフレーム内重複を特定しました。Frintsら（2002年）は、この突然変異は罹患した女児やその母親には見られず、女児の精神遅滞は別の要因によるものであることを示唆しました。

Partingtonら（2004年）は、ARX遺伝子の24ベースペア重複によるX連鎖性精神遅滞を持つ3家族を新たに報告しました。彼らは、この突然変異によって報告された9家族46名のXLMR（X連鎖性精神遅滞）患者の臨床所見を検討し、精神遅滞の程度は軽度から重度にまで及ぶことを発見しました。West症候群（小児けいれん；308350）は患者の12.5%に見られ、37.5%にはそれほど重症でないけいれん発作がありました。手の特徴的なジストニック（けいれん状）運動は63%の患者に見られ、構音障害は54%に見られました。Partingtonらは、精神遅滞に伴う局所性ジストニアがこの突然変異の診断の手がかりになる可能性があると示唆しました。

PARTINGTON X-LINKED MENTAL RETARDATION SYNDROME
INTELLECTUAL DEVELOPMENTAL DISORDER, X-LINKED, SYNDROMIC 1; MRXS1
MENTAL RETARDATION, X-LINKED, SYNDROMIC 1
MENTAL RETARDATION, X-LINKED, WITH DYSTONIC MOVEMENTS, ATAXIA, AND SEIZURES
MENTAL RETARDATION, X-LINKED 36; MRX36
Partington-Mulley syndrome
PRTS
X-linked intellectual deficit-dystonia-dysarthria
X-linked mental retardation with dystonic movements, ataxia, and seizures

パーチントンX連鎖性精神遅滞症候群
X連鎖性知的発達障害症候群1；MRXS1
x連鎖性知的発達障害症候群1
精神遅滞、x連鎖性、ジストニー運動、運動失調、痙攣を伴う
精神遅滞、x連鎖性36; MRX36
パーティントン・マリー症候群
X連鎖性知的障害-ジストニア-構音障害
ジストニー運動、運動失調、発作を伴うX連鎖性知的障害

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