部分的または完全な46XY性腺形成不全を伴う先天性副腎不全（P450scc欠損症）

CYP11A1

ADRENAL INSUFFICIENCY, CONGENITAL, WITH 46,XY SEX REVERSAL, PARTIAL OR COMPLETE
Adrenal insufficiency, congenital, with 46XY sex reversal, partial or complete　部分的または完全な46XY性腺形成不全を伴う先天性副腎不全　　 613743 3

CYP11A1遺伝子（遺伝子番号118485）は、チトクロームP450コレステロール側鎖切断酵素（P450scc）をコードしており、染色体15q23-q24に位置します。この遺伝子のヘテロ接合体、複合ヘテロ接合体、またはホモ接合体の変異が特定の表現型を引き起こすため、この項目は数字記号（#）を使用しています。

P450scc欠損症は、生まれたばかりの乳児や子どもが急性副腎不全を示す非常に珍しい病気です。この病気では、ACTH（副腎皮質刺激ホルモン）と血漿レニン活性が顕著に上昇し、一方で副腎ステロイドは不適切に低下します。46,XYの性染色体を持つ患者は、女性の外性器を持ち、場合によってはクリトリスの異常な肥大を伴うことがあります。この病気の表現型は非常に多様で、早産で生まれた未熟な状態から、アンドロゲン（男性ホルモン）の不足、重度の早期発症の副腎不全、クリトリスの肥大を伴う晩期発症の副腎不全まで幅広く及びます。

この状態は、ホルモンや表現型の特徴において先天性リポイド副腎過形成（リポイドCAH）と似ている場合があります。しかし、リポイドCAHで見られる副腎の巨大な腫大は、P450scc欠損症の患者には報告されていません。

田島ら（2001）の研究では、リポイド先天性副腎皮質過形成（CAH）の特徴を持つ患者において、P450sccのヘテロ接合体変異が見つかりました。この患者は4歳で過度の眠気と色素沈着を示しました。血中のナトリウムとカリウムは正常範囲内でしたが、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）のレベルが異常に高く、アルドステロンが高まり、コルチゾールが低下していました。核型は46,XYで、外性器の異常（陰核肥大）が観察されましたが、陰唇の癒合はなく、膣口と尿道口は別々でした。副腎の肥大や子宮の存在は確認されませんでした。患者はヒドロコルチゾンと9-α-フルオロコルチゾンで治療され、活動的になり色素沈着も改善しました。田島らは、副腎機能不全が緩やかに進行し、副腎の肥大がないことがリポイドCAHの非典型的な特徴であると指摘しました。

勝俣ら（2002）は、生後7ヶ月で色素沈着とACTHの顕著な上昇を示した先天性副腎不全の症例を報告しました。内分泌学的検査では、ACTHが高値を示し、コルチゾール、アルドステロン（高い正常範囲）、17-α-ヒドロキシプロゲステロンが正常範囲内でしたが、早期の卵巣機能不全の可能性が示唆されました。治療はヒドロコルチゾンとフルドロコルチゾンで成功しました。

Hiortら（2005）は、生後数日で重度の副腎不全を経験した患者について報告しました。この患者は、31週で生まれ、核型は46,XYで、女性としての表現型を持ち、皮膚は珍しいブロンズ色でした。新生児期には重度の塩類消耗症があり、ACTHとレニン活性が非常に高かったです。コルチゾールと17-ヒドロキシプロゲステロンは検出されませんでした。治療により、状態は急速に改善しました。

Al Kandariら（2006）は、1歳9ヶ月で生命を脅かす副腎不全を経験した46,XY表現型の女性について報告しました。皮膚の日焼けと著明な色素沈着が特徴で、ACTHと血漿レニン活性は非常に高く、アルドステロンは極めて低いか検出不可能でした。治療後、劇的に改善しました。外性器は正常な女性のもので、超音波検査とMRIでは、鼠径部に両側の小さな生殖腺が確認されましたが、副腎の大きさは正常でした。

Kimたちの研究では、P450scc欠損症と診断された患者全員、及び新たに発見された2例の患者について検討されました。この症状は、早期に発症する重度の副腎不全から、比較的軽度の後期発症副腎不全に至るまで、幅広い表現型スペクトラムを示します。この疾患の全例でACTHと血漿レニン活性の顕著な上昇が確認され、副腎ステロイドは低下しているか完全に消失していました。また、P450scc欠損症の患者では、リポイド先天性副腎過形成症（CAH）に見られるような副腎肥大は報告されていませんでした。

Rubtsovらによる報告では、P450scc欠損症のある患者が9歳になるまで副腎機能不全の明らかな症状を示さなかった例があります。この患者は衰弱、めまい、嘔吐のエピソードを経験しました。出生時の特徴としては、鼠径精巣を伴う両側停留睾丸や中胸部低空羂索などがありましたが、副腎のサイズは超音波検査と磁気共鳴画像法で正常であったことが確認されました。

Sahakitrungruangらの研究では、非典型的リポイドCAHが示唆された2人の兄弟について報告しています。この2人は、性発達の遅れや副腎機能不全を示し、石灰化を伴う小さな副腎を持っていました。この研究では、P450scc欠損症の多くが、古典的なリポイドCAHの特徴を示しているにもかかわらず、巨大な副腎肥大を伴う症例は報告されていないことが強調されています。

これらの研究は、P450scc欠損症における表現型の多様性とその生物学的基盤についての理解を深めるものです。この病気は、副腎不全と性発達の異常を特徴とし、患者によっては非典型的な症状を示すことがあります。

Tajimaら(2001)は、リポイドCAH（先天性副腎過形成）を持つ患者の研究で、STARおよびSF1遺伝子が正常でありながらCYP11A1遺伝子にヘテロ接合体の変異を持つ個体を特定しました。このCYP11A1の変異は、アスパラギン酸271番とバリン272番の間にグリシンとアスパラギン酸がフレーム内で挿入され、CYP11A1系触媒活性融合タンパク質の酵素活性を完全に失わせました。P450scc（ステロイド生成酵素）は通常、反応が遅く効率が低いため、このハプロインサフィシエンシーがACTH（副腎皮質刺激ホルモン）に対する反応を低下させ、副腎コレステロールの蓄積と細胞障害を引き起こすと著者らは提唱しました。P450sccのホモ接合体欠損は生存不可能である一方、ハプロインサフィシエンシーは遅発型リポイドCAHを引き起こすとされ、これはSTAR欠損による病態と同じ2ヒットモデルによって説明されます。

Katsumataら（2002）は、先天性副腎不全患者においてCYP11A1遺伝子のミスセンス変異を複合ヘテロ接合体として同定しました。この患者の母親は一方の変異に対してヘテロ接合体であり、もう一方は新規変異でした。

Hiortら（2005年）は、CYP11A1の一塩基欠失（ホモ接合体）を持つ46,XYの患者を報告しました。

Al Kandariら(2006)は、CYP11A1遺伝子のミスセンス変異のホモ接合体を持つ副腎機能不全の女性患者を同定しました。この変異は約11%の活性を保持していました。

Kimら(2008)は、副腎不全と性分化障害を持つ患者の中から、CYP11A1遺伝子の変異を持つ2名を発見しました。一人はミスセンス変異L141WとV415Eを持ち、それぞれ38%と0%の活性を保持していました。もう一人はフレームシフト変異とスプライス部位変異を持っており、いずれも活性は0%でした。

Rubtsovら(2009)は、ミスセンス変異をホモ接合体で持つP450scc欠損症の患者を報告しました。この患者は9歳まで副腎不全の徴候を示さず、出生時に中位膀胱低位と停留睾丸が見られました。Rubtsovらは、妊娠14週目まではアンドロゲンの産生があったと推測しました。

Yangらによる1993年の研究では、ウサギのモデルにおいてP450SCC遺伝子の欠失が同等の表現型の原因として特定されました。P450SCC遺伝子は、コレステロール側鎖切断酵素をコードする遺伝子であり、この酵素はステロイドホルモンの生合成における重要な初期段階を担います。具体的には、コレステロールからプレグネノロンへの変換を触媒し、これはさらなるステロイドホルモンの合成へと続く基盤となります。この研究結果は、P450SCC遺伝子の機能不全がステロイドホルモンの生合成に重大な影響を及ぼすことを示しており、特定の生理学的および発達的障害の背景にある分子機構の理解に寄与しています。

P450scc DEFICIENCY
P450scc欠乏症

www.omim.org/entry/613743