CYP11A1

CHOLESTEROL SIDE-CHAIN CLEAVAGE ENZYME
CYTOCHROME P450 SIDE-CHAIN CLEAVAGE ENZYME
CYTOCHROME P450SCC
CYTOCHROME P450C11A1
CYP11A

CYP11A1遺伝子は、コレステロールからステロイドホルモンへの変換過程で重要な役割を果たす酵素をコードします。この遺伝子によってコードされる主要な酵素は、コレステロールをプレグネノロンに変換することで、ステロイドホルモンの生合成の最初のステップを触媒します。この過程は、体内のコレステロール代謝とステロイドホルモンの生産に不可欠です。

CYP11A1遺伝子産物には、コレステロールモノオキシゲナーゼ（側鎖切断）活性とヘム結合活性があり、これによってコレステロールがC21-ステロイドホルモンへと変換されるプロセスが可能になります。この過程は主にミトコンドリア内膜で行われ、このタンパク質はミトコンドリア内膜に位置して活動します。

CYP11A1はチトクロームP450スーパーファミリーに属しており、このファミリーのタンパク質は、薬物の代謝、コレステロール、ステロイド、その他の脂質の合成を含む多くの化学反応を触媒するモノオキシゲナーゼです。CYP11A1によって触媒される反応は、ステロイドホルモン生合成の律速段階であり、この段階でコレステロールがプレグネノロンに変換されます。

さらに、この遺伝子は先天性副腎過形成や先天性副腎不全といった疾患に関与しています。遺伝子には2つの異なるアイソフォームをコードする転写産物があり、小さい方のアイソフォームはミトコンドリア標的トランジットペプチドを持たず、細胞内での正確な位置は不明です。この情報は2008年7月にRefSeqによって提供されました。

CYP11A1遺伝子がコードするコレステロール側鎖切断酵素（P450scc、EC 1.14.15.6）は、コレステロールをプレグネノロンに変換し、ステロイドの生成を開始します。P450sccは3つの連続した反応、すなわち20α-水酸化、22-水酸化、そしてC20,22の炭素結合の切断を触媒します。この要約は、Sahakitrungruangらによって2010年に提供されました。

Adrenal insufficiency, congenital, with 46XY sex reversal, partial or complete　部分的または完全な46XY性腺形成不全を伴う先天性副腎不全　　 613743 3

副腎皮質や精巣、卵巣、胎盤などステロイドを生成する組織では、コレステロールからステロイドホルモンへの変換の最初の段階であるプレグネノロンの生成が、最も重要な反応です。このプロセスは、コレステロールの側鎖を切断することで行われます。この反応は、ミトコンドリアの内膜にあるP450scc（またはP45011Aとも呼ばれる）という特定のチトクロームP450酵素によって触媒されます。

1984年、諸橋らとJohnらは、ウシの副腎からCYP11A1遺伝子をクローニングしました。副腎では少なくとも4つのP450遺伝子が発現しており、その中の1つであるステロイド21-水酸化酵素遺伝子は第6染色体上に位置しています。

さらに、1986年にはChungらによってヒトのP450scc cDNAの全長のクローニングと塩基配列の決定が行われました。彼らの研究では、胎盤組織の初代培養がサイクリックAMPに反応してP450scc mRNAを蓄積することが観察され、これによりヒトのP450SCC遺伝子が妊娠初期及び中期の胎盤で発現していることが示されました。

諸橋らによる1987年の研究によると、コレステロールデスモラーゼ遺伝子は、少なくとも20キロベースの長さを持ち、9つのエクソンと8つのイントロンに分けられています。

ここで、「エクソン」とは遺伝子の構造の中で、最終的なmRNAに情報として残る部分を指します。一方、「イントロン」とは、エクソンの間に存在し、転写後にRNAから取り除かれる部分を指します。このような遺伝子の構造は、複雑な調節機構を持っていることを示しており、遺伝子がどのようにしてタンパク質をコードし、細胞の機能に影響を与えるかを理解する上で重要です。

Chungらは1986年に、マウスと人間の体細胞ハイブリッドを用いたSouthern解析を通じて、CYP11A遺伝子が15番染色体に位置することを発見しました。その後、1989年にYoungbloodらは、CYP11AとCYP19のマウスのホモログ（相同遺伝子）がマウスの第9染色体上で密接に連携していることを明らかにしました。これは、CYP11A遺伝子が人間ではCYP19遺伝子が存在する15q21.1領域にある可能性を示唆しています。1991年には、Sparkesらがin situハイブリダイゼーションを用いて、CYP11A遺伝子を15q23-q24に正確にマッピングしました。

連鎖解析を通じてCYP11A遺伝子の位置をさらに詳細に調査するために、Durocherらは1998年に、プロモーター領域に存在する新規のTAAAA多型を活用して、8つの主要なCEPH参照家系の遺伝子型を解析しました。彼らはこの4つの対立多型をもとに、Genethonの15番染色体マイクロサテライトマーカー、CYP19遺伝子の4塩基多型、およびCYP1A1遺伝子のMspI RFLPとの2点連鎖解析を行いました。その結果、CYP11Aは既に15q23-q24にマッピングされていたCYP1A1と密接に連携していること、しかしCYP19が15q22.1にマッピングされていた場所とは比較的緩やかにしか連携していないことが判明しました。これにより、CYP11A遺伝子はCYP19遺伝子から約27.4cM離れたテロメア方向に位置しているとの結論が導かれました。

Slominskiたちは、CYP11A1、CYP17、CYP21A2、およびACTHR遺伝子が皮膚で発現していることを発見しました。これらの遺伝子は皮膚の機能や疾患の発生に重要な役割を果たしている可能性があります。特に、皮膚でのプロオピオメラノコルチンの活動は、局所的に生成されるグルココルチコイドによるフィードバック機構で調節されているかもしれません。

副腎皮質ステロイド、特にアルドステロンとコルチコステロンは、心臓の構造と機能に影響を及ぼします。これらのステロイドはラットの心臓で生成されていますが、人間の心臓での状況はまだ完全には理解されていません。Kayes-WandoverとWhiteは、人間の心臓から採取したサンプルで、ステロイド生成に関わる複数の遺伝子の発現を調査しました。彼らの研究では、心室を除く全ての部位でCYP11A、CYP21、CYP11B1、GR、MR、HSD11B2をコードするmRNAが検出されましたが、成人心臓ではCYP11B2のmRNAは検出されませんでした。これらの結果は、心臓におけるステロイドの自己調節または近接調節の役割についての新たな理解を示しています。

Guryevたちは、CYP11A1が7-デヒドロコレステロールから7-デヒドロプレグネノロンを生成する反応を触媒すること、さらにはビタミンD3の代謝にも関与していることを発見しました。これは、CYP11A1がステロイド合成とビタミンD3代謝の両方に重要な役割を担っていることを示しています。これらの発見は、皮膚や心臓を含む人体の様々な組織におけるステロイドの生産と調節の複雑なメカニズムを理解する上で貴重な情報を提供しています。

Nebertらによる1987年の研究では、ミトコンドリアのSCC（副腎皮質ステロイド生成の初期段階を担う酵素）とステロイド11-β-ヒドロキシラーゼ（CYP11B1; 遺伝子ID 610613、副腎皮質でステロイドホルモンの生成に関わる酵素）がどちらもP450遺伝子ファミリーに属するという証拠を提供しました。このファミリーは、体内で様々な化学物質の代謝に関与するシトクロムP450酵素群をコードする遺伝子群です。彼らは、この遺伝子ファミリーをさらに細分化し、2つのサブファミリーをそれぞれXIAとXIBと名付けることを提案しました。この分類により、2つの遺伝子はそれぞれXIA1（現在の遺伝子記号はCYP11A）とXIB1（現在の遺伝子記号はCYP11B）と呼ばれるようになりました。この研究によって、これらの酵素が体内での重要な役割を担うことと、遺伝子ファミリー内での関連性が明らかにされました。

CYP11A1遺伝子の変異は、部分的または完全な46,XY性転換を伴う先天性副腎不全を引き起こす可能性があります。この状態は、性染色体が男性型の46,XYであるにもかかわらず、性的特徴が女性化することを意味します。また、CYP11A1遺伝子は多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）とも関連していると考えられています。PCOSは、アンドロゲンの過剰生産が特徴の内分泌障害で、不規則な月経周期や多毛症などの症状を引き起こします。

Gharaniらによる研究では、アンドロゲンの合成と代謝に関与する2つの酵素、コレステロール側鎖切断酵素（CYP11A）およびアロマターゼ（CYP19）の遺伝子とPCOSの関連を調査しました。この研究では、PCOSとCYP19遺伝子の関連は認められませんでしたが、CYP11A遺伝子座との連鎖が示されました。特に、多毛症のPCOS患者では、CYP11A遺伝子の5-プライム非翻訳領域に存在する5塩基反復多型との有意な関連が見られ、総血清テストステロン値とも関連が認められました。これは、CYP11Aの変異がPCOSにおける高アンドロゲン血症の病因として重要な役割を果たしている可能性を示唆しています。

Calvoらによる別の研究では、多毛症と血清アンドロゲン濃度の上昇を示す女性から、CYP11Aを含む複数の遺伝子の変異をスクリーニングしましたが、これらの遺伝子の変異が多毛症の原因となることは稀であると結論付けられました。

Gaasenbeekらの研究では、CYP11Aプロモーターの変異とPCOSの病状や症状、血清テストステロン値との関係を再評価しました。しかし、これらの変異と血清テストステロン値との間には明確な関係が見られず、以前の研究で示唆された関連性は過大評価されていたと結論付けられました。

これらの研究は、CYP11A1遺伝子が性転換やPCOSなどの内分泌障害の病因において重要な役割を果たしている可能性を示していますが、その具体的なメカニズムや影響の程度については、さらなる研究が必要であることを示しています。

アレリック・バリアント（9例）：

.0001 46,xy性逆転を伴う先天性副腎不全、部分的または完全な副腎不全
cyp11a1、6-bp ins
副腎機能不全と46,XY性逆転を有する患者(613743)において、Tajimaら(2001)は、CYP11A遺伝子のエクソン4における6-bpのインフレーム挿入のヘテロ接合を同定した。この変異はasp271とval272の間にglyとaspのコドンを導入したもので、CYP11A系の触媒活性を持つ融合タンパク質に挿入され、酵素活性を完全に不活化した。この変異は複数の細胞型で認められたが、両親とも変異を持っていなかったことから、受精前の減数分裂の際にde novoで生じたことが示唆された。野生型ベクターと変異型ベクターのコトランスフェクションにより、変異はドミナントネガティブ効果を示さないことが示された。この患者は、先天性リポイド副腎過形成の臨床的特徴を有する患者の研究で遭遇した（201710）。STAR（600617）およびSF1（184757）遺伝子に変異は認められなかった。

.0002 46,xy性転換を伴う先天性副腎不全、部分的または完全な副腎不全
cyp11a1, arg353trp
健康な両親から生まれた先天性副腎不全の女性患者(613743)において、Katsumataら(2002)はCYP11A遺伝子の複合ヘテロ接合体変異を報告した。1つの変異は母方遺伝性のarg353-trp（R353W）変異であり、1つのアミノ酸置換によりP450scc活性が著しく低下したことから、arg353はP450scc活性にとって重要なアミノ酸残基であることが示された。もう1つの変異は、父方の対立遺伝子におけるde novo ala189-to-val（A189V）変異であり、1個のアミノ酸置換によるP450scc活性には影響を与えなかった。この変異は、コンセンサススプライスドナー部位配列にかなり相同性のある塩基配列をもたらし、新規の代替スプライスドナー部位を作り出した。その結果、オープンリーディングフレームにおいて61ヌクレオチドが欠失し、CYP11Aは部分的に不活性化された。これらの実験データは、患者の副腎ステロイドホルモン合成能力が部分的に保たれていることを示す臨床所見と一致していた。46,XXの患者は生まれつき皮膚が黒いが、副腎不全は生後7ヵ月になるまで臨床的に現れなかった。

.0003 46,XY性逆転を伴う先天性副腎不全、部分的または完全な副腎不全
Cyp11a1、Ala189val
Katsumataら（2002年）による先天性副腎不全（613743）の女性患者に複合ヘテロ接合体で認められたCYP11A1遺伝子のala189-to-val（A189V）変異については、118485.0002を参照のこと。

.0004 46,xy性転換を伴う先天性副腎不全、部分的または完全なもの
cyp11a1、1-bp欠失、835a
Hiortら（2005）は、CYP11A1のホモ接合体欠損を有する46,XYの患者を報告した。この子供は早産で性転換し、重篤な副腎不全であった(613743)。検査データでは、すべての経路においてステロイド生成の減少または欠如が認められた。CYP11A1遺伝子の分子遺伝学的解析により、エクソン5の835位のアデニンのホモ接合性の一塩基欠失が明らかとなり、コドン288で早期終止することが判明した。この変異は、P450scc酵素の高度に保存された領域を欠失させ、その結果、非機能性タンパク質につながると予測された。健常な両親はともにこの突然変異をヘテロ接合性で有していた。Hiortら(2005)は、これがCYP11A1遺伝子の遺伝性破壊的変異の最初の報告であると述べている。

Kimら（2008）は、835delA変異とスプライス部位変異（IVS3+(2-3)insT; 118485.0006）の複合ヘテロ接合体であった46,XY性逆転と原発性副腎不全の患者を報告した。外性器は正常な女性のものであり、生殖腺、生殖器内部構造、副腎はMRIや超音波検査で確認されず、遺伝図では盲膣袋が認められた。COS-1細胞を用いた機能研究では、835delA変異P450sccの活性は認められなかった。IVS3+(2-3)insT変異は、第3イントロンの2番目の塩基の後にさらにチミジンを導入し、スプライス供与部位を破壊すると予測された。RNAのPCR増幅により、イントロン3に対応する配列が保持されていることが示され、その結果、非機能性タンパク質となった。

Sahakitrungruangら(2010)は、副腎不全を有する2人のきょうだいで835delA変異を同定した。46,XYのきょうだい児は小陰茎、重度の低空羂索、二分陰嚢、停留睾丸を有していたが、もう1人のきょうだい児は46,XXで女性器は正常であった。兄弟は835delA変異をミスセンス変異との複合ヘテロ接合で有していた。

.0005 46,XY性転換を伴う先天性副腎不全、部分的または完全な副腎不全
cyp11a1, ala359val
46,XYの表現型を持つ女性で、健康な血縁関係の両親のもとに正期産で生まれ、比較的遅く1歳9ヵ月で生命を脅かす副腎不全と完全な性転換を呈した(613743)al Kandariら(2006)は、CYP11A1遺伝子のエクソン6におけるC-to-T転移のホモ接合性を同定し、ala359-to-val(A359V)置換をもたらした。また、この患者には脳梁の完全な形成不全が認められた。変異型酵素の機能解析の結果、酵素活性が著しく低下しており、残存活性は約11％であった。両親はヘテロ接合体であった。

.0006 46,xy性逆転を伴う先天性副腎不全、部分的または完全な副腎不全
cyp11a1, 1-bp ins, ivs3, t
Kimら(2008)による46,XY性逆転および原発性副腎不全(613743)の患者において複合ヘテロ接合状態で認められたCYP11A1遺伝子のスプライス部位変異(IVS3+(2-3)insT)については、118485.0004を参照のこと。

.0007 46,XY性逆転を伴う先天性副腎不全、部分的または完全な副腎不全
cyp11a1, leu141trp
Kimら（2008）は、CYP11A1遺伝子のミスセンス変異の複合ヘテロ接合体であった46,XY性逆転と副腎不全を有する患者（613743）を報告した。母方の対立遺伝子はleu141からtrpへの置換（L141W）をもたらす422T-Gの転座を有し、父方の対立遺伝子はval415からgluへの置換（V415E；118485.0008）をもたらす1244T-Aの転座を有していた。外性器は正常な女性のものであった。骨盤超音波検査では両側の腹腔内生殖腺が認められ、子宮は認められなかった。L141W変異タンパク質は、機能アッセイにおいて野生型の38.5％の活性を保持していた。V415E変異体では、機能的アッセイにおいてコレステロールをプレグネノロンに変換する活性が検出できなかった。

.0008 46,xy性転換を伴う先天性副腎不全、部分的または完全な副腎不全
cyp11a1, val415glu
Kimら(2008)による46,XY性逆転および副腎不全患者(613743)に複合ヘテロ接合状態で認められたCYP11A1遺伝子のval415-to-glu(V415E)変異については、118485.0007を参照のこと。

.0009 46,XY性逆転を伴う先天性副腎不全、部分的または完全な副腎不全
cyp11a1, leu222pro
Rubtsovら（2009）は、遅発性副腎不全と低胞体瘤を有する患者（613743）において、CYP11A1遺伝子のエクソン3に666T-Cのホモ接合が認められ、コドン222においてプロリンがロイシンに置換された（L222P）。この患者は出生時に正中低吻合症と停留睾丸を呈し、9歳時に副腎不全の徴候がみられた。機能発現解析の結果、変異蛋白質は有意に減少していたが、検出可能な活性は正常の6.9％と推定された。

www.omim.org/entry/118485