疾患概要
Parathyroid adenoma with cystic changes 嚢胞性変化を伴う甲状腺腺腫 145001 AD 3
hyperparathyroidism-2 with jaw tumors (HRPT2)
顎腫瘍を伴う副甲状腺機能亢進症-2（HRPT2）、別名副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群は、染色体1q31のCDC73遺伝子のヘテロ接合体変異により引き起こされるまれな常染色体優性疾患です。この病気は原発性副甲状腺機能亢進症、顎の骨化性線維腫、腎腫瘍、子宮腫瘍の発生を特徴とし、副甲状腺癌のリスクを増加させます（Shibataら、2015）。
副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群は、CDC73遺伝子の変異によって引き起こされる疾患で、副甲状腺腫瘍と顎の線維腫を特徴とします。この病態は血中カルシウムバランスの乱れを引き起こし、腎臓結石や骨粗鬆症などの症状をもたらします。CDC73遺伝子の変異はパラフィブロミンの機能不全を引き起こし、細胞増殖の適切な制御が失われ、結果として腫瘍形成につながります。
副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群は、遺伝性の疾患であり、副甲状腺の過剰活動（副甲状腺機能亢進症）と顎腫瘍を特徴とします。この疾患は、副甲状腺ホルモン（PTH）の過剰分泌によって血中カルシウム濃度が異常に高くなることが原因で、腎臓結石、骨粗しょう症、消化器系の症状、精神神経系の症状など様々な健康問題を引き起こします。
この症候群の患者では、副甲状腺に腫瘍が形成されることが一般的で、複数の副甲状腺が影響を受ける場合もあります。これらの腫瘍は大半が良性の腺腫ですが、一部の患者では副甲状腺がんが発生するリスクもあります。顎に発生する線維腫は、この症候群の顕著な特徴の一つですが、すべての患者に現れるわけではありません。
副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群の患者では、子宮腫瘍や腎臓の影響など、他の器官に関連するさまざまな症状も報告されています。子宮腫瘍はこの症候群の女性患者の大多数に見られ、腎臓に関しては良性の腎嚢胞が最も一般的な特徴ですが、ウィルムス腫瘍などのよりまれな腎臓腫瘍の発生も報告されています。
この疾患は主に遺伝的要因によって引き起こされるため、家族歴がある場合は遺伝カウンセリングを受けることが推奨されます。治療には副甲状腺腫瘍の手術的除去、カルシウム濃度の管理、および関連する他の症状の治療が含まれます。適切な医療管理によって、患者の生活の質を改善し、潜在的な合併症を最小限に抑えることが可能です。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群では、副甲状腺癌のリスクが増加し、高カルシウム血症の症状に加えて、顎に特有の線維性腫瘍が発生します。これらの線維性腫瘍は一般的な副甲状腺機能亢進症患者に見られる褐色腫瘍とは異なり、組織学的には巨細胞を含まない線維骨病変として識別されます。
Jackson（1958）による報告では、遺伝性副甲状腺機能亢進症の家系が調査され、第1世代の罹患者5人中4人に顎腫瘍が見られました。また、第3世代の罹患者3人が同様の顎腫瘍を発症し、これらの腫瘍は副甲状腺機能亢進症の典型的な褐色腫瘍と区別されました。
この病態の遺伝的研究では、MEN1遺伝子やMEN2遺伝子の位置とは異なる新しい遺伝子座が関与していることが示されており、多発性骨化性顎線維腫を伴う遺伝性副甲状腺機能亢進症が遺伝的に異なる疾患である可能性が指摘されています。この疾患に関連するCDC73遺伝子の変異は、パラフィブロミンタンパク質の異常短縮や機能不全を引き起こし、細胞増殖の適切な制御が失われることにより、副甲状腺や顎などの組織に腫瘍が形成される原因となります。この病態の診断と治療には、遺伝子検査や腺腫の監視、適切な外科手術が重要です。
マッピング
Szaboら（1995）: HRPT2遺伝子座を1q21-q31にマッピングし、マーカーD1S212で最大lodスコア6.10を得ました。これは、HPT-JTがこの領域に存在することを示す初期の強力な証拠でした。
Tehら（1996）: 疾患が1q21-q32領域の5つのマーカーに連鎖していることを決定し、MEN1およびMEN2領域との連鎖は除外されました。また、遺伝子座はD1S215のテロメア側に位置し、HPT-JT領域を60cMから約34cMに狭めました。
Hobbsら（1999）: 4家族にわたる共同研究により、HRPT2領域を約14.7cMに縮小し、0.7cMのHRPT2候補領域を提唱しました。
Havenら（2000）: オランダの大規模血族において、MEN1遺伝子の関与を否定し、1q25-q31のHPT-JT領域との共集合を示し、最大lodスコア2.41を得ました。過去の報告と組み合わせてHPT-JT領域を14cMに画定しました。
Carptenら（2002）: 26の罹患血統の遺伝子型解析を通じて、HRPT2領域を12cMのクリティカルインターバルにさらに絞り込みました。
これらの研究は、HPT-JTの原因遺伝子を特定するための基礎を築き、後にCDC73（以前のHRPT2）遺伝子がこの疾患に直接関与していることが明らかになりました。遺伝子マッピングは、特定の遺伝子が疾患の原因である可能性が高い領域を絞り込むための重要な手法であり、これらの成果はHPT-JTの理解と治療戦略の開発に貢献しています。
遺伝
HPT-JT症候群は、副甲状腺腫瘍、顎の腫瘍、および稀に副甲状腺がんを含む可能性がある疾患です。HRPT2遺伝子（現在ではCDC73としても知られる）は、パラフィボマチンというタンパク質をコードしており、このタンパク質は腫瘍抑制因子として機能します。したがって、この遺伝子の変異は細胞成長の制御喪失につながり、最終的には腫瘍形成を引き起こす可能性があります。
常染色体優性遺伝病の特徴として、変異を1つ持つだけで疾患が発現するため、影響を受ける家族内の個人は、親から変異を受け継いでいるか、または新規の変異によって影響を受ける可能性があります。このため、HRPT2遺伝子の変異が確認された場合、家族内での遺伝カウンセリングが推奨され、疾患のリスクを持つ家族成員のスクリーニングが行われることがあります。
頻度
原因
CDC73遺伝子（旧称HRPT2）の突然変異は副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群（HPT-JT）の主要な原因であり、この遺伝子はパラフィブロミンと呼ばれるタンパク質をコードしています。パラフィブロミンは細胞の成長と分裂を制御する重要な腫瘍抑制タンパク質であり、遺伝子転写のプロセスにも関与していることが示唆されています。このタンパク質の機能不全は、細胞増殖の過剰な刺激と腫瘍形成につながります。
CDC73遺伝子の変異は、副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群の患者において異常に短く機能しないパラフィブロミンを産生することが多く、これにより機能的なパラフィブロミンの量が減少します。機能的なパラフィブロミンが不足すると、細胞の成長と分裂の過程が適切に制御されず、結果として副甲状腺腺腫やその他の腫瘍が形成される可能性があります。
特に興味深いのは、CDC73遺伝子の変異が副甲状腺腺腫の形成においてどのように作用するか、そしてなぜ特定の組織がこの遺伝子の変異の影響を受けやすいのかという点です。現在のところ、特定の組織だけがパラフィブロミンの変化の影響を受ける理由は完全には理解されていません。これは、パラフィブロミンが細胞タイプによって異なる役割を果たすか、あるいは特定の組織がパラフィブロミンの機能不全により影響を受けやすい特定の経路を持っている可能性を示唆しています。
CDC73遺伝子の変異を持たないHPT-JTの患者も存在し、これらの症例では疾患の分子的基盤が不明です。これは、HPT-JTの発症にはCDC73以外にも関与する遺伝子や経路が存在する可能性を示唆しており、さらなる研究によりこれらの要因の同定が期待されています。このように、CDC73遺伝子とパラフィブロミンの研究は、細胞増殖の制御、腫瘍形成メカニズム、および特定の遺伝性疾患の理解において重要な役割を果たしています。
分子遺伝学
研究チームは、HPT-JTの14家族において13の異なるヘテロ接合性の生殖細胞系列変異を同定しました。これらの変異は、機能的なパラフィブロミンの産生を妨げ、細胞の成長と分裂の過剰な刺激を引き起こすことにより、副甲状腺腺腫やその他の関連腫瘍の形成につながります。特に、48の副甲状腺腺腫における突然変異スクリーニングでは、エクソン1に位置する3つの体細胞不活性化突然変異が同定されました。これらの変異は正常コントロールでは検出されず、すべてがタンパク質機能の欠損または障害を引き起こすと予測されました。
この研究は、CDC73遺伝子の変異が副甲状腺の腫瘍形成において中心的な役割を果たしていることを示し、HPT-JT症候群および散発性副甲状腺腫瘍の分子的基盤に関する理解を深めました。CDC73遺伝子の変異は、腫瘍の形成に直接関与する重要な分子イベントの一つであり、この遺伝子の機能研究は、副甲状腺腫瘍の診断、治療、および予防に向けた新たな戦略の開発に寄与する可能性があります。
疾患の別名
HYPERPARATHYROIDISM-JAW TUMOR SYNDROME, HEREDITARY; HPT-JT
Familial cystic parathyroid adenomatosis
Familial primary hyperparathyroidism with multiple ossifying jaw fibromas
Hereditary hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome
HPT-JT
Hyperparathyroidism 2
多発性骨化性顎線維腫を伴う家族性原発性副甲状腺機能亢進症
遺伝性副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群；HPT-JT
家族性嚢胞性副甲状腺腺腫症
多発性骨化性顎線維腫を伴う家族性原発性副甲状腺機能亢進症
遺伝性副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群
HPT-JT
副甲状腺機能亢進症2
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
