疾患概要
HYPERPARATHYROIDISM 1; HRPT1
家族性孤立性副甲状腺機能亢進症-1（FIHP, HRPT1）は、染色体1q31のCDC73遺伝子変異により引き起こされ、常染色体優性遺伝を示す高カルシウム血症症候群です。副甲状腺腺腫、過形成、または癌によるPTHの過剰分泌が特徴で、副甲状腺の異常増殖に関連しています（Shibata et al., 2015）。
CDC73遺伝子の変異は、副甲状腺の過剰活動を引き起こし、血液中のカルシウム濃度が異常に高くなる原発性副甲状腺機能亢進症を特徴とする、家族性孤立性副甲状腺機能亢進症の家系において確認されています。副甲状腺はカルシウムの体内バランスを維持する重要な役割を担っており、この遺伝的変異によるバランスの乱れは、患者に腎結石、骨粗鬆症、吐き気、嘔吐、高血圧、脱力感、疲労感といった一連の健康問題を引き起こします。
CDC73遺伝子の変異によるパラフィブロミンタンパク質の活性低下は、副甲状腺を含む腫瘍形成へと繋がります。このタンパク質は細胞増殖の制御に関与しており、その機能不全は細胞の制御不能な増殖を促進します。家族性孤立性副甲状腺機能亢進症の場合、発生する副甲状腺腫瘍は通常非がん性（良性）ですが、副甲状腺の活動過剰により原発性副甲状腺機能亢進症の症状が引き起こされます。
この病態は副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群の特徴を持ちますが、家族性孤立性副甲状腺機能亢進症の患者は副甲状腺機能亢進症以外の症状を持たないことが多いです。ただし、一部の患者では時間の経過とともに副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群の他の特徴が現れることがあり、この変異は副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群の早期または軽症型である可能性が示唆されています。CDC73遺伝子の変異に関連する家族性孤立性副甲状腺機能亢進症は、副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群と比較してタンパク質の機能への影響が比較的軽度であるとされていますが、患者やその家族には定期的な健康チェックと遺伝カウンセリングが推奨されます。
家族性孤立性副甲状腺機能亢進症（FIHP）は、副甲状腺ホルモン（PTH）の過剰産生による遺伝性疾患です。PTHは、血液中のカルシウム濃度を調節する役割を持ち、骨からカルシウムを取り出し、腎臓でのカルシウムの再吸収を促進し、食事からのカルシウム吸収を増加させます。FIHPでは、副甲状腺の一つ以上が過剰に活動し、過剰なPTHを分泌することで、血液中のカルシウム濃度が異常に高くなります（高カルシウム血症）。
FIHPの臨床的特徴には以下のようなものがあります。
腎結石：高カルシウム血症は腎臓結石のリスクを高めます。
骨粗しょう症（骨の菲薄化）：過剰なPTHによる骨からのカルシウムの流出は、骨密度の低下を引き起こします。
神経系の症状：吐き気、嘔吐、脱力感、疲労感などの症状が現れることがあります。
心血管系の問題：高血圧はFIHPに関連するリスクの一つです。
FIHPの遺伝パターンは主に常染色体優性であり、変異を持つ親から子に50％の確率で遺伝します。しかし、FIHPの場合、副甲状腺腫瘍は通常良性であり、腺腫と呼ばれますが、まれに副甲状腺がんを発症するケースも報告されています。
FIHPの診断には、血液検査によるPTHおよびカルシウム濃度の測定、副甲状腺のイメージング検査、遺伝子検査などが含まれます。治療は、主に過剰に活動する副甲状腺の外科的除去により行われます。また、FIHPの家系に属する個人には、定期的なカルシウム濃度のモニタリングと遺伝カウンセリングが推奨されます。適切な管理と治療により、FIHPによる健康への影響を最小限に抑えることが可能です。
遺伝的不均一性
0．家族性孤立性副甲状腺機能亢進症-1（FIHP, HRPT1）
染色体：1q31
遺伝子：CDC73遺伝子
特徴：常染色体優性遺伝を示す高カルシウム血症症候群。
1. 副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群（HPT-JT）
遺伝子: CDC73（旧称HRPT2）
染色体位置: 1q31.2
特徴: 副甲状腺の腫瘍、顎の腫瘍、まれに副甲状腺がんを含む。CDC73遺伝子の変異が原因。
2. HRPT3
遺伝子座: 染色体2p14-p13.3
特徴: 特定の遺伝子変異は記載されていないが、遺伝的ローカスが特定されている。
3. HRPT4
遺伝子: GCM2（GCMB）
染色体位置: 6p24
特徴: GCM2遺伝子の変異により引き起こされる。
4. 新生児重症副甲状腺機能亢進症（NSHPT）
遺伝子: CASR
染色体位置: 3q21.1
特徴: CASR遺伝子の変異により、特に新生児期に重症の副甲状腺機能亢進症が引き起こされる。
5. 多発性内分泌腫瘍症候群1型（MEN1）
遺伝子: MEN1
染色体位置: 11q13
特徴: 副甲状腺、膵臓、下垂体腺の腫瘍が特徴。家族性孤立性原発性副甲状腺機能亢進症の一形態として現れることがある。
6. 家族性低カルシウム尿症性高カルシウム血症
遺伝子: CASR
染色体位置: 3q21.1
特徴: CASR遺伝子の異なる変異により引き起こされ、家族性原発性副甲状腺機能亢進症とは異なるが、高カルシウム血症を特徴とする。
これらの疾患は、副甲状腺機能亢進症の原因となる遺伝子変異に基づいて分類されます。診断、治療、および遺伝カウンセリングのために、これらの疾患の遺伝的基盤を理解することが重要です。
臨床的特徴
特定の家系では、副甲状腺腺腫以外にも他の内分泌腺腫を合併するケースが報告されています。一方で、原発性副甲状腺機能亢進症の患者の中には、胸腺や非胸腺カルチノイド腫瘍といった関連内分泌疾患を持つケースもあります。副甲状腺癌の発生も、特に孤立性副甲状腺機能亢進症を持つ家系で報告されており、これらの家系では悪性副甲状腺機能亢進症がリスクとなることが示されています。
また、原発性副甲状腺機能亢進症の患者では心筋肥大や心疾患の合併症が高頻度に見られ、副甲状腺ホルモンがこれらの症状の発生に重要な役割を果たしていることが示唆されています。さらに、原発性副甲状腺機能亢進症患者の成長ホルモン分泌に関する研究では、自発的および刺激された成長ホルモン分泌の低下が報告されており、この病態が全身的な影響を及ぼすことが示されています。
これらの研究は、家族性孤立性副甲状腺機能亢進症が単一の病態ではなく、複数の内分泌腺の異常が関与する複雑な遺伝性疾患であることを示しています。そのため、副甲状腺機能亢進症を持つ家系の患者では、副甲状腺異常だけでなく、関連する他の内分泌系の疾患に対する注意深い評価が必要です。
副甲状腺腫の起源
Arnoldらによる1988年の研究は、副甲状腺腺腫が単一細胞のクローン性増殖から起こる可能性があることを示唆する重要な発見を提供しました。副甲状腺腺腫は、副甲状腺ホルモン（PTH）を過剰に産生する副甲状腺の良性腫瘍であり、高カルシウム血症や腎結石などの症状を引き起こすことがあります。
この研究では、2個の副甲状腺腺腫において、副甲状腺ホルモン遺伝子に関与する腫瘍細胞特異的な制限断片長変化（RFLP）が観察されました。また、女性の8個の腺腫のうち6個で単クローン性を示すDNAハイブリダイゼーションパターンが見られ、これは腫瘍が単一細胞のクローンから起こることを示唆しています。残りの2個の腺腫ではパターンが不明確であり、全ての副甲状腺過形成症例では単クローン性パターンが見られなかったことから、副甲状腺過形成と副甲状腺腺腫の起源には違いがある可能性が示唆されています。
副甲状腺腺腫のクローン性起源の証拠は、副甲状腺腺腫の発生機序を理解する上で重要な意味を持ちます。単一細胞からのクローン性増殖は、特定の遺伝的変異や細胞の変化が腺腫の成長を引き起こすことを示しており、これらの変異を特定することは、将来的な治療法の開発に向けた重要なステップとなる可能性があります。また、この研究は、副甲状腺腺腫と副甲状腺過形成の区別を明確にすることの臨床的重要性を強調しています。
マッピング
また、この研究では、副甲状腺腫瘍の病理組織学的タイプ（チーフ細胞型およびオキシフィル/オンコサイト細胞型）に基づいて、FIHPを少なくとも2つの型に分類する提案がなされました。これには、MEN1遺伝子変異に関連する多腺性低形成症（MEN1変異型）と、より重篤な高カルシウム血症を呈することが多いHPT-JT変異型（1q21-q32領域のHRPT2/CDC73遺伝子座に関連）が含まれます。
この研究は、FIHPの遺伝的背景が単一の遺伝子変異によるものではなく、複数の遺伝子および遺伝子座が関与する可能性があることを示しています。また、疾患の臨床的および病理学的特徴が遺伝的変異の型によって異なる可能性があり、FIHPの診断と治療において個別化されたアプローチが必要であることを示唆しています。
Tehらによる研究成果は、FIHPおよび関連する疾患の遺伝的および臨床的理解を深める上で重要な寄与をし、今後の研究の方向性を示唆しています。特に、1q21-q32領域に位置する遺伝子のさらなる同定と機能解析は、この複雑な疾患群の管理において重要な役割を果たす可能性があります。
異質性
異質性は遺伝病学において重要な概念であり、同じ疾患が異なる遺伝子の変異によって引き起こされる場合があります。家族性原発性副甲状腺機能亢進症（Hyperparathyroidism, HRPT）の研究は、この異質性の例を示しています。
Kassemらの研究は、家族性原発性副甲状腺機能亢進症が11q13のMEN1領域に位置する遺伝子の突然変異によって引き起こされる可能性を示唆しています。彼らは大家族を対象に研究を行い、MEN症候群の臨床的、生化学的証拠は見つからなかったものの、11q13に位置するDNAマーカーD11S97と関連があることを発見しました。これは、特定の遺伝子領域がこの病態の発生に重要であることを示唆しています。
一方、Yoshimotoらによる研究は、異なる遺伝子領域が関与する可能性を示唆しています。彼らは1家系の副甲状腺腫瘍患者を報告し、腫瘍DNAの解析から13p12.3-q32と9p22-p21、および13q12.3-q32に限定的なヘテロ接合体欠損が認められました。これらの結果から、RB1（13qの近位部に位置する）とBRCA2（13q12.3-q32に位置する）が副甲状腺腫瘍の発生に寄与している可能性が示唆されました。
これらの研究は、家族性原発性副甲状腺機能亢進症の遺伝的基盤が異質であることを示しています。同じ臨床症状を示す患者でも、異なる遺伝子領域の変異が関与していることがあり、これは診断、治療、および遺伝カウンセリングの戦略に影響を与えます。このような異質性の理解は、個別化医療の実現に向けて重要なステップです。
遺伝
常染色体優性遺伝
FIHPにおける常染色体優性遺伝のパターンは、影響を受けた個人が疾患関連遺伝子の変異を1つ持っている場合（ヘテロ接合）に疾患が発現することを意味します。このパターンでは、罹患した親から子へのリスクは約50%です。しかし、全ての変異保有者が症状を発症するとは限らず、症状の重さや発症年齢にも個人差があります。
表現型の変動性と遺伝子のペネトランス（浸透率）
FIHPにおいて、表現型の変動性と低浸透率（すべての遺伝子変異保有者が症状を示さない現象）は、家族内での疾患発症のパターンに影響を与えます。Lawらによる報告された家族のように、疾患が発症する家族メンバーが限られている場合、この現象が観察されることがあります。
遺伝子モザイク
McKusickによる性腺モザイクの可能性の低さに関するコメントは、FIHPのような遺伝病において、影響を受けた個人が疾患を発症する遺伝子変異を新たに獲得した（つまり、その変異が親から受け継がれなかった）ケースがあることを指摘しています。これは、特定の変異が世代を超えて伝わる家族性遺伝病とは異なり、新たに生じた変異によって病気が発症する可能性があることを示唆しています。
FIHPの遺伝的研究は、疾患の原因となる遺伝子変異の特定、家族内での疾患の伝達方法の理解、および影響を受ける個人に対する遺伝カウンセリングと管理戦略の開発に不可欠です。遺伝子変異の同定は、特に副甲状腺機能亢進症の原因を特定し、適切な治療と監視プログラムを提供する上で重要です。
頻度
原因
家族性孤立性副甲状腺機能亢進症（FIHP）は、主にMEN1、CDC73、またはCASR遺伝子の突然変異によって引き起こされる可能性がある疾患です。これらの遺伝子は細胞の成長、分裂、およびカルシウムの調節に重要な役割を果たしています。
MEN1遺伝子はメニンというタンパク質をコードし、これは細胞の過剰な増殖を防ぐ腫瘍抑制因子として機能します。MEN1遺伝子の突然変異はメニンの機能を損ない、結果として細胞の制御不能な増殖と副甲状腺腺腫の形成につながります。
CDC73遺伝子はパラフィブロミンというタンパク質をコードし、これもまた腫瘍抑制因子として働きます。パラフィブロミンは遺伝子転写や細胞増殖の調節に関与していると考えられており、CDC73遺伝子の突然変異は副甲状腺腺腫や副甲状腺癌の形成に関連しています。
CASR遺伝子はカルシウム感受性受容体（CaSR）をコードし、副甲状腺ホルモンの産生と放出をカルシウムレベルに応じて調節することで体内のカルシウムバランスを維持します。CASR遺伝子の変異は受容体の機能を損ない、副甲状腺ホルモンの過剰産生と血中カルシウム濃度の上昇につながります。
これらの遺伝子変異がFIHPの発症にどのように関与しているかは明らかですが、副甲状腺だけに影響を与える理由は完全には理解されていません。また、MEN1、CDC73、CASR遺伝子の変異を持たないFIHP患者もおり、これは他の未知の遺伝子が関与している可能性を示唆しています。FIHPの遺伝的原因は多様であり、FIHPの診断、治療、および管理において遺伝的評価が重要であることを強調しています。
治療・臨床管理
分子遺伝学
CDC73遺伝子の変異
Carptenら（2002）によって発見されたCDC73遺伝子のエクソン2におけるleu64-to-pro（L64P; 607393.0006）変異は、FIHPにおける具体的な遺伝子変異の一例です。この変異は生殖細胞系列に存在し、疾患の原因となる可能性があります。
Cetaniら（2004）によって同定されたCDC73遺伝子のイントロン1のドナースプライス部位のヘテロ接合体変異は、FIHPのもう一つの具体的な遺伝的変異であり、この変異は散発性の副甲状腺腺腫においても体細胞変化として認められました。
これらの発見は、FIHPの遺伝的背景にCDC73遺伝子が重要であることを示しています。
遺伝子と疾患の関連性の除外
Wassifら（1993）およびAgarwalら（1997）**による研究は、FIHPがMEN1遺伝子や他の既知の遺伝子座（MEN1遺伝子座近傍の11番染色体上やMEN2A遺伝子座近傍の10番染色体上、PTH遺伝子）との直接的な連鎖がないことを示しました。これらの研究は、FIHPがこれらの既知の遺伝子座とは異なる遺伝的メカニズムによって引き起こされる可能性があることを示唆しています。
FIHPの遺伝的研究の意義
FIHPに関連する遺伝子変異の同定は、副甲状腺機能亢進症の診断、治療、および家族メンバーの遺伝カウンセリングに重要な情報を提供します。特定の遺伝子変異を持つ個体では、将来的な健康リスクの評価や適切な治療計画の策定が可能になります。また、FIHPの遺伝的メカニズムの解明は、副甲状腺機能亢進症のより広範な理解に貢献し、新たな治療標的の同定につながる可能性があります。
集団遺伝学
JacksonとBoonstra（1967）およびChristensson（1976）による研究では、家族性原発性副甲状腺機能亢進症の頻度は1,000人あたり約0.14人から0.13人と推定されています。これらの数値は、家族性原発性副甲状腺機能亢進症が一般人口において比較的まれな状態であることを示しています。
家族性原発性副甲状腺機能亢進症には複数のタイプが存在し、それぞれ異なる遺伝子変異によって引き起こされます。例えば、多発性内分泌腫瘍症候群1型（MEN1）、副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群（HPT-JT）、および家族性孤立性原発性副甲状腺機能亢進症などがあります。これらの疾患は、副甲状腺機能亢進症の家族性形態における遺伝的不均一性を反映しています。
家族性原発性副甲状腺機能亢進症の診断には、家族歴の詳細な調査と遺伝子検査が含まれます。遺伝子検査により、特定の遺伝子変異を持つ家族成員を特定し、適切な治療やモニタリング、および家族内でのリスク評価を行うことが可能になります。
疾患の別名
PARATHYROID ADENOMA, FAMILIAL, INCLUDED
FIHP
Hyperparathyroidism 1
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
