疾患概要
反復発作性運動失調症2型（episodic ataxia type 2；EA2）は、染色体19p13上のカルシウムイオンチャネル遺伝子CACNA1A（601011）のヘテロ接合体変異によって引き起こされる遺伝的に不均質な神経疾患です。EA2は反復発作性運動失調症（EA）の中で最も一般的な形態であり、しばしば進行性の運動失調を伴う調節障害や平衡失調の発作が特徴的です。EAの遺伝的不均一性についての詳細はEA1（160120）を参照してください。CACNA1A遺伝子の変異により、カルシウムイオンチャネルの機能不全が生じ、神経細胞のコミュニケーションや調節に影響を及ぼし、EA2の臨床症状を引き起こします。この症状は通常発作的で、患者の日常生活に大きな影響を与えることがあります。
反復発作性運動失調症は、周期的に発生する運動調節障害や平衡失調の発作を特徴とする神経疾患です。Jenらの研究によると、この症状はしばしば進行性の運動失調を伴います。具体的には、患者は突然のバランス喪失や調整の困難を経験し、これが繰り返し発生することが特徴です。これらの発作はしばしば短期間であり、完全な回復に至ることもありますが、症状が継続することもあります。
反復発作性運動失調症は、その原因が明らかでないことが多く、多様な原因が考えられます。遺伝的要因、代謝異常、または他の神経系の病態が関与している可能性があります。この疾患の診断と治療は、患者の詳細な症状や発作の特性、および可能な原因を詳細に評価することに基づいています。適切な治療計画と管理は、症状の重症度や発生頻度を軽減し、患者の生活の質を向上させるために重要です。
遺伝的不均一性
EA1：染色体12p13上のKCNA1遺伝子の変異によりおこります。
EA2（Episodic Ataxia Type 2; 108500）: 染色体19p13上のCACNA1A遺伝子（601011）の変異が原因です。
EA3（606554）: 染色体1q42にマップされていますが、特定の遺伝子はまだ確定していない可能性があります。
EA4（606552）: 特定の遺伝子はまだ確定していない可能性があります。
EA5（参照のこと）: 染色体2q22-q23上のCACNB4遺伝子（601949）の変異が原因です。
EA6（612656）: 染色体5p13上のSLC1A3遺伝子（600111）の変異が原因です。
EA7（611907）: 染色体19q13にマップされていますが、特定の遺伝子はまだ確定していない可能性があります。
EA8（616055）: 染色体1p36-p34にマップされていますが、特定の遺伝子はまだ確定していない可能性があります。
EA9（618924）: 染色体2q24上のSCN2A遺伝子（182390）の変異が原因です。
また、孤立性ミオキミア-2（Myokymia 2; 121200） は、KCNQ2遺伝子（602235）の変異に関連しています。これは、筋肉が不随意に収縮する症状を伴う神経疾患です。
反復発作性（エピソード性）運動失調症のさまざまなタイプは、それぞれ異なる遺伝子変異によって引き起こされることが示されており、これらの変異が運動失調や他の神経症状を引き起こす具体的なメカニズムの理解は、今後の研究によってさらに明らかにされる可能性があります。
臨床的特徴
HillとSherman（1968）は、常染色体優性遺伝パターンを持つ大血統の小児に起こるEA2について述べ、症状が晩年に改善し、永続的または進行性の小脳異常は認められなかったと報告しました。DonatとAuger（1979）は、16歳の少年とその母親における運動失調を報告し、アセタゾラミドで軽減されることを発見しました。KollerとBahamon-Dussan（1987）は、3世代に罹患者がいる家系を報告し、ストレスや感情が発作を誘発することを示しました。
Vighettoら（1988）は、MRIで調査された2家系において小脳縦隔の選択的萎縮を報告しました。BoelとCasaer（1988）は、罹患者が10歳以前に最初の発作を起こし、症状は通常2年目に消失することを報告しました。
von Brederlowら（1995）は、肉体的・精神的ストレスが発作の誘発因子であると報告し、炭水化物の多い食事によっても発作が誘発されることを発見しました。Subramonyら（2003）は、11人の患者のうち9人が発熱や暑さが発作の引き金になると報告しました。
Spaceyら（2005）は、EA2患者が罹患後期にジストニアを発症した事例を報告し、Imbriciら（2005）は61歳で遅発性EA2を発症したインド人男性を報告しました。これらの報告はEA2の臨床的特徴と症状の多様性を示しています。
臨床的バリエーション
Reinsonら（2016年）の研究は、エストニアの家族における臨床的変異の珍しい事例を報告しています。この家族の症例は、特にCACNA1A遺伝子の変異と関連しています。
5歳の男児が重症のてんかん性脳症で苦しんでいました。この男児は生後4ヶ月でてんかん発作を発症し、重度の筋緊張低下、自発運動の欠如、アイコンタクトの欠如、脳波の異常などの症状がありました。脳画像では脳梁の小ささ、脳室の拡大、びまん性ミエリン形成不全などの異常が確認され、視神経萎縮も見られました。
彼の姉も同様の表現型を持ち、5歳で亡くなりました。
両親は軽度の知的障害を有しており、母親にはアルコール誘発性の小脳失調症が疑われ、父親にはまれな頭痛がありました。
この男児の他の2人の姉妹も軽度の知的障害があり、1人は片頭痛、運動誘発性めまい発作、精神医学的問題を持っていました。
エクソーム塩基配列決定により、重症の男児にはCACNA1A遺伝子のミスセンス変異（W1439R）とフレームシフト変異（Ala158ThrfsTer6）が複合ヘテロ接合体として見つかりました。しかし、軽症の両親と姉妹は、これらの変異のうちの1つについてのみヘテロ接合体でした。
どちらの変異もExACデータベースや独自の339人のデータベースでは見つからなかった。
Reinsonらは、この家系における遺伝的異常と表現型の多様性に注目しています。この研究は、CACNA1A遺伝子の変異がどのようにして神経発達障害やてんかん性脳症を引き起こす可能性があるかを示唆しており、これらの変異が家族内で異なる臨床的表現型をもたらす可能性があることを示しています。
マッピング
Littら（1994）は、大家族における反復発作性運動失調症/ミオキミア症候群（EA1）の遺伝子座が12pに連鎖することを否定しました。その後、Kramerら（1994）はEA1が第12染色体にマップされ、特定のカリウム電位依存性チャネル遺伝子（KCNA1）の変異に起因することを示しました。
●EA2のマッピング
von Brederlowら（1995）は、発作性運動失調を持つ2つの大きな血統において、19pへの連鎖を発見しました。マイクロサテライトマーカーUT705は、5世代血統において最大lodスコア8.20を得て、運動失調遺伝子座に連鎖していることが示されました。Vahediら（1995）も、19p上の30cMの領域との連鎖を報告しました。
●EA1とEA2の特徴
EA1は発作が数分間持続し、発作間ミオキミアが見られることが特徴です。一方、EA2は眼振や三半規管不安定を伴い、アセタゾラミドに有益な反応を示すことが特徴です。Kramerらは、眼振を伴う型が19pにマップされることを示しました。
これらの研究は、反復発作性運動失調症の遺伝的基盤に関する重要な情報を提供し、特にEA1とEA2の区別において重要な役割を果たしています。これらの知見は、この疾患の診断、理解、および治療において重要な意味を持っています。
遺伝
これらの家系におけるEA2の遺伝は、常染色体優性遺伝の形態をとっていました。
常染色体優性遺伝とは、特定の形質が一方の親から受け継がれる遺伝子の一つのコピーで表現される遺伝のパターンです。つまり、EA2の場合、病気を発症するためには、変異した遺伝子の一つのコピーが親から受け継がれるだけで十分ということです。
治療・臨床管理
アセタゾラミドによる治療: 多くのEA2患者は、炭酸脱水酵素阻害剤であるアセタゾラミドに良好な反応を示します。この薬剤は発作の頻度や重症度を減少させることが知られています。
4-アミノピリジン（4-AP）の使用: Struppら（2004）による研究では、EA2患者3例がカリウムチャネル遮断薬である4-アミノピリジンに良好な反応を示しました。この薬剤は遅延整流チャネルを含むカリウムチャネルを遮断し、活動電位の持続時間を延長させることで、プルキンエ細胞からのGABAの放出を増加させると仮定されています。
4-APの効果に関する二重盲検試験: Struppら（2011）による無作為二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験では、4-AP投与群がプラセボ群と比較して発作の頻度が有意に減少し、発作の持続時間もわずかに減少しました。また、質問票による疾患負担の減少も報告されています。
治療の安全性と持続性: この薬剤は軽度の有害事象がまれであり、試験終了2年後も多くの患者が4-APの服用を続け、良好な反応を示していました。
これらの研究は、EA2の治療において、4-APが有効な選択肢であることを示しており、特にアセタゾラミドに反応しない患者において、代替治療としての可能性を持っています。また、これらの治療法は患者の生活の質を向上させるための重要な手段となり得ます。
分子遺伝学
Ophoffら（1996）は、家族性片麻痺性片頭痛（FHM1）とEA2の両方において、カルシウムイオンチャネル遺伝子CACNL1A4の突然変異を発見しました。これらの疾患はともに19p13にマップされています。
Riantら（2008）は、EA2の家系の3人の患者でCACNA1A遺伝子のヘテロ接合性39.5kb欠失を同定しました。また、Riantら（2010）は、反復発作性運動失調症患者27人のうち4人（14%）にCACNA1A遺伝子の4つの異なるエクソン欠失を同定しました。この発見は、点変異だけでなくCACNA1A遺伝子の欠失もスクリーニングすることの重要性を示しています。
これらの研究は、EA2の原因となるCACNA1A遺伝子変異の多様性を浮き彫りにし、EA2の臨床的特徴と分子遺伝学の関連を深く理解する上で重要です。Brandt and Strupp（1997）およびJenら（2007）の総説は、反復発作性運動失調症症候群の病態生理学と分子遺伝学に関する包括的なレビューを提供しています。
遺伝子型と表現型の関係
この研究では、EA2家系11例のうち9例、および散発性EA2症例9例のうち4例でCACNA1A遺伝子の合計13の変異が同定されました。
合計54人（46人の罹患家族および8人の非罹患家族）において変異が同定され、これは不完全浸透性の存在を示唆しています。つまり、変異を持っていても症状を示さない場合があることを意味します。
変異保有者のほとんどは反復発作性運動失調症を報告しましたが、進行性運動失調症のみを報告した2人の関連患者は例外でした。
発症はほとんどの症例で20歳以前でしたが、30歳で運動失調を報告した1例の例外がありました。
片頭痛は40例中24例に見られ、21例中15例がアセタゾラミドに良好な反応を示しました。
4人の患者は片麻痺のエピソードを経験していました。
変異はCACNA1A遺伝子全体に散在しており、明確な遺伝子型と表現型の相関は見られませんでした。
Jenらは、CACNA1A遺伝子の変異が引き起こす疾患間で表現型が重複することを指摘しています。この研究は、CACNA1A遺伝子変異による神経系疾患の診断と理解において重要な情報を提供しており、特に遺伝子型と表現型の相関の複雑さを示しています。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
