疾患概要
Developmental and epileptic encephalopathy 98 発達性およびてんかん性脳症98（DEE98） 619605 AD 3
発達性てんかん性脳症-98（DEE98）は、染色体1q23上のATP1A2遺伝子（182340）のヘテロ接合体変異によって引き起こされるとされており、このために番号記号（#）が使用されています。
DEE98は、乳児期から小児期後期にかけて発作が発現する疾患で、全身の発達遅延が特徴的です。他の症状には筋緊張低下、痙縮、四肢麻痺が含まれます。脳画像では正常な場合もあれば、非特異的で多様な異常が見られる場合もあります。症状の重症度は個々によって異なり、中には難治性てんかん状態で死亡する患者もいます。
DEE（発達性てんかん脳症）は、乳幼児期に始まる重篤なてんかんの一種で、頻繁な強直発作や痙攣を特徴とします。これらの発作は、高電圧バーストとほぼ平坦な抑制相が交互に現れる特異的な脳波パターン、いわゆる「抑制バーストパターン」と関連しています。DEE1の患者の約75％は、群発性の強直性痙攣、精神運動発達の停止、および脳波の不整脈へと進行する傾向があります。
DEEは、ARX遺伝子の変異によって引き起こされることが知られており、この遺伝子変異は、滑脳症からプラウド症候群、脳奇形を伴わない小児けいれん、症候群性および非症候群性の精神遅滞まで、幅広い発達障害の表現型スペクトラムを引き起こす可能性があります。ARX遺伝子変異を持つ男性では、症状が重篤であることが多く、女性でも発症する可能性があります。
DEEはその原因となる遺伝的変異によって多様な表現型を示す複雑な疾患であり、特に早期発症型のてんかんとして重要な認識を持つ必要があります。
DEE98を含む発達性てんかん性脳症は、遺伝的要因や臨床的特徴において多様性が見られるため、個別のケースに応じた適切な診断と治療が必要です。
遺伝的不均一性
発達性てんかん性脳症（DEE）は多くの遺伝子変異に関連しており、各サブタイプは特定の遺伝子変異によって特徴づけられています。以下は、DEEのサブタイプとそれに関連する遺伝子のリストです。
DEE1：ARX遺伝子の変異が原因
DEE2: CDKL5遺伝子の変異（300672, 300203）
DEE3: SLC25A22遺伝子の変異（609304, 609302）
DEE4: STXBP1遺伝子の変異（612164, 602926）
DEE5: SPTAN1遺伝子の変異（613477, 182810）
DEE6A: SCN1A遺伝子の変異（182389）によるDravet症候群
DEE6B: SCN1A遺伝子の変異（619317）
DEE7: KCNQ2遺伝子の変異（602235）
DEE8: ARHGEF9遺伝子の変異（300607, 300429）
DEE9: PCDH19遺伝子の変異（300088, 300460）
DEE10: PNKP遺伝子の変異（613402, 605610）
DEE11: SCN2A遺伝子の変異（613721, 182390）
DEE12: PLCB1遺伝子の変異（613722, 607120）
DEE13: SCN8A遺伝子の変異（614558, 600702）
DEE14: KCNT1遺伝子の変異（614959, 608167）
DEE15: ST3Gal3遺伝子の変異（615006, 606494）
DEE16: TBC1D24遺伝子の変異（615338, 613577）
DEE17: GNAO1遺伝子の変異（615473, 139311）
DEE18: SZT2遺伝子の変異（615476, 615463）
DEE19: GABRA1遺伝子の変異（615744, 137160）
DEE20: PIGA遺伝子の変異（300868, 311770）
DEE21: NECAP1遺伝子の変異（615833, 611623）
DEE22: SLC35A2遺伝子の変異（300896, 314375）
DEE23: DOCK7遺伝子の変異（615859, 615730）
DEE24: HCN1遺伝子の変異（615871, 602780）
DEE25: SLC13A5遺伝子の変異（615905, 608305）
DEE26: KCNB1遺伝子の変異（616056, 600397）
DEE27: GRIN2B遺伝子の変異（616139, 138252）
DEE28: WWOX遺伝子の変異（616211, 605131）
DEE29: AARS遺伝子の変異（616339, 601065）
DEE30: SIK1遺伝子の変異（616341, 605705）
DEE31AおよびDEE31B: DNM1遺伝子の変異（616346, 620352）
DEE32: KCNA2遺伝子の変異（616366, 176262）
DEE33: EEF1A2遺伝子の変異（616409, 602959）
DEE34: SLC12A5遺伝子の変異（616645, 606726）
DEE35: ITPA遺伝子の変異（616647, 147520）
DEE36: ALG13遺伝子の変異（300884, 300776）
DEE37: FRS1L遺伝子の変異（616981, 604574）
DEE38: ARV1遺伝子の変異（617020, 611647）
DEE39: SLC25A12遺伝子の変異（612949, 603667）
DEE40: GUF1遺伝子の変異（617065, 617064）
DEE41: SLC1A2遺伝子の変異（617105, 600300）
DEE42: CACNA1A遺伝子の変異（617106, 601011）
DEE43: GABRB3遺伝子の変異（617113, 137192）
DEE44: UBA5遺伝子の変異（617132, 610552）
DEE45: GABRB1遺伝子の変異（617153, 137190）
DEE46: GRIN2D遺伝子の変異（617162, 602717）
DEE47: FGF12遺伝子の変異（617166, 601513）
DEE48: AP3B2遺伝子の変異（617276, 602166）
DEE49: DENND5A遺伝子の変異（617281, 617278）
DEE50: CAD遺伝子の変異（616457, 114010）
DEE51: MDH2遺伝子の変異（617339, 154100）
DEE52: SCN1B遺伝子の変異（617350, 600235）
DEE53: SYNJ1遺伝子の変異（617389, 604297）
DEE54: HNRNPU遺伝子の変異（617391, 602869）
DEE55: PIGP遺伝子の変異（617599, 605938）
DEE56: YWHAG遺伝子の変異（617665, 605356）
DEE57: KCNT2遺伝子の変異（617771, 610044）
DEE58: NTRK2遺伝子の変異（617830, 600456）
DEE59: GABBR2遺伝子の変異（617904, 607340）
DEE60: CNPY3遺伝子の変異（617929, 610774）
DEE61: ADAM22遺伝子の変異（617933, 603709）
DEE62: SCN3A遺伝子の変異（617938, 182391）
DEE63: CPLX1遺伝子の変異（617976, 605032）
DEE64: RHOBTB2遺伝子の変異（618004, 607352）
DEE65: CYFIP2遺伝子の変異（618008, 606323）
DEE66: PACS2遺伝子の変異（618067, 610423）
DEE67: CUX2遺伝子の変異（618141, 610648）
DEE68: TRAK1遺伝子の変異（618201, 608112）
DEE69: CACNA1E遺伝子の変異（618285, 601013）
DEE70: PHACTR1遺伝子の変異（618298, 608723）
DEE69: CACNA1E遺伝子の変異が原因。
DEE70: PHACTR1遺伝子の変異が原因。
DEE71: GLS遺伝子の変異が原因。
DEE72: NEUROD2遺伝子の変異が原因。
DEE73: RNF13遺伝子の変異が原因。
DEE74: GABRG2遺伝子の変異が原因。
DEE75: PARS2遺伝子の変異が原因。
DEE76: ACTL6B遺伝子の変異が原因。
DEE77: PIGQ遺伝子の変異が原因。
DEE78: GABRA2遺伝子の変異が原因。
DEE79: GABRA5遺伝子の変異が原因。
DEE80: PIGB遺伝子の変異が原因。
DEE81: DMXL2遺伝子の変異が原因。
DEE82: GOT2遺伝子の変異が原因。
DEE83: UGP2遺伝子の変異が原因。
DEE84: UGDH遺伝子の変異が原因。
DEE85: SMC1A遺伝子の変異が原因。
DEE86: DALRD3遺伝子の変異が原因。
DEE87: CDK19遺伝子の変異が原因。
DEE88: MDH1遺伝子の変異が原因。
DEE89: GAD1遺伝子の変異が原因。
DEE90: FGF13遺伝子の変異が原因。
DEE91: PPP3CA遺伝子の変異が原因。
DEE92: GABRB2遺伝子の変異が原因。
DEE93: ATP6V1A遺伝子の変異が原因。
DEE94: CHD2遺伝子の変異が原因。
DEE95: PIGS遺伝子の変異が原因。
DEE96: NSF遺伝子の変異が原因。
DEE97: CELF2遺伝子の変異が原因。
DEE98: ATP1A2遺伝子の変異が原因。
DEE99: ATP1A3遺伝子の変異が原因。
DEE100: FBXO28遺伝子の変異が原因。
DEE101: GRIN1遺伝子の変異が原因。
DEE102: SLC38A3遺伝子の変異が原因。
DEE103: KCNC2遺伝子の変異が原因。
DEE104: ATP6V0A1遺伝子の変異が原因。
DEE105: HID1遺伝子の変異が原因。
DEE106: UFSP2遺伝子の変異が原因。
DEE107: NAPB遺伝子の変異が原因。
DEE108: MAST3遺伝子の変異が原因。
DEE109: FZR1遺伝子の変異が原因。
DEE110: CACNA2D1遺伝子の変異が原因。
DEE111: DEPDC5遺伝子の変異が原因。
DEE112: KCNH5遺伝子の変異が原因。
また、この表現型は、GLUT1欠損症候群、グリシン脳症、Aicardi-Goutieres症候群などの他の遺伝性疾患や、MECP2遺伝子変異を持つ男性でも観察されます。
DEE1：ARX遺伝子の変異が原因
DEE2: CDKL5遺伝子の変異（300672, 300203）
DEE3: SLC25A22遺伝子の変異（609304, 609302）
DEE4: STXBP1遺伝子の変異（612164, 602926）
DEE5: SPTAN1遺伝子の変異（613477, 182810）
DEE6A: SCN1A遺伝子の変異（182389）によるDravet症候群
DEE6B: SCN1A遺伝子の変異（619317）
DEE7: KCNQ2遺伝子の変異（602235）
DEE8: ARHGEF9遺伝子の変異（300607, 300429）
DEE9: PCDH19遺伝子の変異（300088, 300460）
DEE10: PNKP遺伝子の変異（613402, 605610）
DEE11: SCN2A遺伝子の変異（613721, 182390）
DEE12: PLCB1遺伝子の変異（613722, 607120）
DEE13: SCN8A遺伝子の変異（614558, 600702）
DEE14: KCNT1遺伝子の変異（614959, 608167）
DEE15: ST3Gal3遺伝子の変異（615006, 606494）
DEE16: TBC1D24遺伝子の変異（615338, 613577）
DEE17: GNAO1遺伝子の変異（615473, 139311）
DEE18: SZT2遺伝子の変異（615476, 615463）
DEE19: GABRA1遺伝子の変異（615744, 137160）
DEE20: PIGA遺伝子の変異（300868, 311770）
DEE21: NECAP1遺伝子の変異（615833, 611623）
DEE22: SLC35A2遺伝子の変異（300896, 314375）
DEE23: DOCK7遺伝子の変異（615859, 615730）
DEE24: HCN1遺伝子の変異（615871, 602780）
DEE25: SLC13A5遺伝子の変異（615905, 608305）
DEE26: KCNB1遺伝子の変異（616056, 600397）
DEE27: GRIN2B遺伝子の変異（616139, 138252）
DEE28: WWOX遺伝子の変異（616211, 605131）
DEE29: AARS遺伝子の変異（616339, 601065）
DEE30: SIK1遺伝子の変異（616341, 605705）
DEE31AおよびDEE31B: DNM1遺伝子の変異（616346, 620352）
DEE32: KCNA2遺伝子の変異（616366, 176262）
DEE33: EEF1A2遺伝子の変異（616409, 602959）
DEE34: SLC12A5遺伝子の変異（616645, 606726）
DEE35: ITPA遺伝子の変異（616647, 147520）
DEE36: ALG13遺伝子の変異（300884, 300776）
DEE37: FRS1L遺伝子の変異（616981, 604574）
DEE38: ARV1遺伝子の変異（617020, 611647）
DEE39: SLC25A12遺伝子の変異（612949, 603667）
DEE40: GUF1遺伝子の変異（617065, 617064）
DEE41: SLC1A2遺伝子の変異（617105, 600300）
DEE42: CACNA1A遺伝子の変異（617106, 601011）
DEE43: GABRB3遺伝子の変異（617113, 137192）
DEE44: UBA5遺伝子の変異（617132, 610552）
DEE45: GABRB1遺伝子の変異（617153, 137190）
DEE46: GRIN2D遺伝子の変異（617162, 602717）
DEE47: FGF12遺伝子の変異（617166, 601513）
DEE48: AP3B2遺伝子の変異（617276, 602166）
DEE49: DENND5A遺伝子の変異（617281, 617278）
DEE50: CAD遺伝子の変異（616457, 114010）
DEE51: MDH2遺伝子の変異（617339, 154100）
DEE52: SCN1B遺伝子の変異（617350, 600235）
DEE53: SYNJ1遺伝子の変異（617389, 604297）
DEE54: HNRNPU遺伝子の変異（617391, 602869）
DEE55: PIGP遺伝子の変異（617599, 605938）
DEE56: YWHAG遺伝子の変異（617665, 605356）
DEE57: KCNT2遺伝子の変異（617771, 610044）
DEE58: NTRK2遺伝子の変異（617830, 600456）
DEE59: GABBR2遺伝子の変異（617904, 607340）
DEE60: CNPY3遺伝子の変異（617929, 610774）
DEE61: ADAM22遺伝子の変異（617933, 603709）
DEE62: SCN3A遺伝子の変異（617938, 182391）
DEE63: CPLX1遺伝子の変異（617976, 605032）
DEE64: RHOBTB2遺伝子の変異（618004, 607352）
DEE65: CYFIP2遺伝子の変異（618008, 606323）
DEE66: PACS2遺伝子の変異（618067, 610423）
DEE67: CUX2遺伝子の変異（618141, 610648）
DEE68: TRAK1遺伝子の変異（618201, 608112）
DEE69: CACNA1E遺伝子の変異（618285, 601013）
DEE70: PHACTR1遺伝子の変異（618298, 608723）
DEE69: CACNA1E遺伝子の変異が原因。
DEE70: PHACTR1遺伝子の変異が原因。
DEE71: GLS遺伝子の変異が原因。
DEE72: NEUROD2遺伝子の変異が原因。
DEE73: RNF13遺伝子の変異が原因。
DEE74: GABRG2遺伝子の変異が原因。
DEE75: PARS2遺伝子の変異が原因。
DEE76: ACTL6B遺伝子の変異が原因。
DEE77: PIGQ遺伝子の変異が原因。
DEE78: GABRA2遺伝子の変異が原因。
DEE79: GABRA5遺伝子の変異が原因。
DEE80: PIGB遺伝子の変異が原因。
DEE81: DMXL2遺伝子の変異が原因。
DEE82: GOT2遺伝子の変異が原因。
DEE83: UGP2遺伝子の変異が原因。
DEE84: UGDH遺伝子の変異が原因。
DEE85: SMC1A遺伝子の変異が原因。
DEE86: DALRD3遺伝子の変異が原因。
DEE87: CDK19遺伝子の変異が原因。
DEE88: MDH1遺伝子の変異が原因。
DEE89: GAD1遺伝子の変異が原因。
DEE90: FGF13遺伝子の変異が原因。
DEE91: PPP3CA遺伝子の変異が原因。
DEE92: GABRB2遺伝子の変異が原因。
DEE93: ATP6V1A遺伝子の変異が原因。
DEE94: CHD2遺伝子の変異が原因。
DEE95: PIGS遺伝子の変異が原因。
DEE96: NSF遺伝子の変異が原因。
DEE97: CELF2遺伝子の変異が原因。
DEE98: ATP1A2遺伝子の変異が原因。
DEE99: ATP1A3遺伝子の変異が原因。
DEE100: FBXO28遺伝子の変異が原因。
DEE101: GRIN1遺伝子の変異が原因。
DEE102: SLC38A3遺伝子の変異が原因。
DEE103: KCNC2遺伝子の変異が原因。
DEE104: ATP6V0A1遺伝子の変異が原因。
DEE105: HID1遺伝子の変異が原因。
DEE106: UFSP2遺伝子の変異が原因。
DEE107: NAPB遺伝子の変異が原因。
DEE108: MAST3遺伝子の変異が原因。
DEE109: FZR1遺伝子の変異が原因。
DEE110: CACNA2D1遺伝子の変異が原因。
DEE111: DEPDC5遺伝子の変異が原因。
DEE112: KCNH5遺伝子の変異が原因。
また、この表現型は、GLUT1欠損症候群、グリシン脳症、Aicardi-Goutieres症候群などの他の遺伝性疾患や、MECP2遺伝子変異を持つ男性でも観察されます。
臨床的特徴
Vetroら（2021年）は、生後1ヶ月から12歳までの6人の無関係な小児を報告しました。これらの子供たちは、生後10日から8歳の間に様々なタイプの発作を経験しました。発作のタイプには、局所性認知障害発作、間代性発作、強直性発作、移動性局所発作、全般性強直間代発作などが含まれていました。2人の子供は難治性てんかんの呼吸器合併症により生後1年以内に亡くなりました。全例の脳波は異常で、多巣性の鋭波と放電を伴う緩徐な背景活動を示していました。脳画像は3人の子供では正常でしたが、残りの3人では様々な異常が見られました。患者1には脳梁周囲の高信号強度が見られ、患者2には脳梁が薄く、脳室が拡張し、前頭部と小脳が萎縮していました。その他の特徴としては、筋緊張低下、痙攣、四肢麻痺がありました。患者5を除く全員に知的発達に関するさまざまな障害を伴う全体的な発達遅滞が見られました。患者4はダウン症でもありました。患者5は最も症状が軽く、8歳で発作が始まり、神経学的特徴はなく、脳画像も正常でした。一方、患者2は最も重症で、5歳の時点で重篤な軸索緊張低下と運動障害性四肢麻痺を伴い、重篤な遅発性で非言語的でした。
遺伝
Vetroら（2021年）によると、DEE98（発作性脳症）の患者において特定されたATP1A2遺伝子のヘテロ接合体変異は、de novo（新生突然変異）であることが明らかにされました。
分子遺伝学
Vetroら（2021年）は血縁関係のないDEE98（発達およびてんかん性脳症）患者6人において、ATP1A2遺伝子の5つの新規（de novo）ヘテロ接合型のミスセンス変異を同定しました（例として、182340.0020-182340.0022を参照）。これらの変異は、保存されている残基で起こり、gnomADデータベースには存在していませんでした。In vitroでの機能発現研究により、すべての変異がナトリウム（Na+）/カリウム（K+）ATPアーゼに様々な機能欠損を引き起こすことが示されました。より重篤な機能欠損を持つ変異体は、より重篤な表現型（症状）と関連していました。Vetroらは、ATP1A2遺伝子の変異の約5%がDEEに関連していると推定しました。また、ATP1A2遺伝子の変異を持つ患者の約1%に多毛症（過剰な体毛の成長）が起こると推定されました。
疾患の別名
なし
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
