発達性およびてんかん性脳症94

DEVELOPMENTAL AND EPILEPTIC ENCEPHALOPATHY 94; DEE94
Developmental and epileptic encephalopathy 94　発達性およびてんかん性脳症94 615369 AD　 3

発達性てんかん性脳症-94（DEE94）は、重篤なてんかん疾患の一種であり、特に生後数年以内に様々なタイプのてんかん発作が発生することが特徴です。この病気は、染色体15q26上のCHD2遺伝子（602119）のヘテロ接合体変異によって引き起こされることが知られており、遺伝的な背景が明らかにされています。CHD2遺伝子は、クロマチン構造の修正に関与する酵素のコードを担っており、その変異は脳の発達と機能に深刻な影響を及ぼします。

DEE94の患者は、認知機能の退行や知的発達の障害を経験することがあり、これらの症状は病状の進行とともに重篤化する傾向があります。この状態は予後が不良であるとされ、管理と治療は症状の緩和と患者の生活品質の向上に重点を置いて行われます。

DEE（発達性てんかん性脳症）の一般的な表現型や遺伝的不均一性については、非常に幅広く、多様な遺伝的変異が関与していることが知られています。これらの症例は、特定の遺伝子変異に基づいて分類されることが多く、DEE94はその中の一つの例です。DEEに関するより広範な情報や他のタイプについては、DEE1を参照してください 。

DEE1を参照してください

Rauchら（2012）は、小児期発症のてんかん性脳症を有するドイツ人女児（MS134）の症例を報告しました。この女児は、IQが50-69の範囲にあり、精神運動発達遅滞を示していました。彼女の病状は5歳で欠神発作の発症により複雑化しました。

Carvillら（2013）の研究では、小児期に発症したてんかん性脳症を持つ6人の非血縁患者が報告されました。これらの患者は、発作発現年齢の中央値が18ヶ月（範囲は1～3歳）で、多彩な発作型が特徴でした。具体的には、全例に欠神発作、脱力発作、強直発作、強直間代発作、熱性発作、てんかん重積状態などの発作が見られ、ミオクロニー発作も観察されました。脳波検査では、複数の異常が認められ、発達遅滞や発達退行、光線過敏症、中等度から重度の知的障害が報告されました。1人の患者は自閉症スペクトラム障害と診断されました。

Sulsら（2013）は、生後14ヵ月から3歳半の間に発熱に伴う発作を発症した3例の無関係患者について報告しました。これらの患者はその後、ミオクロニー型、非定型欠神発作、全般性強直間代性発作、てんかん重積状態など、治療に抵抗性のある複数の発作型を発症しました。脳波検査では全般性多スパイク波放電が認められ、発達が正常だった2例と発達遅れがあった1例に、軽度ながら持続性の知的・神経学的障害が見られました。1例は自閉症スペクトラム障害が見られました。

Petersenら（2018）は、全体的な発達遅延、小頭症、そして発達遅滞が生後12ヵ月で初めて認められた5歳女児の症例を報告しました。この女児は、熱性疾患と関連して13ヵ月齢にてんかん発作が始まり、2歳までに内科的難治性の隠原性全般てんかんに発展しました。また、注意欠陥多動性障害（ADHD）の診断を受けていました。母親には小児髄膜炎、双極性障害、ADHD、言語遅延、失読症の既往がありました。

これらの報告は、てんかん性脳症の臨床的特徴を示すものであり、幼少期の発症、多様な発作型、発達障害の存在、そして治療に対する抵抗性を含む複雑な病態を反映しています。これらの症例からは、遺伝的要因、病態生理、およびこれらの疾患の管理に向けたさらなる研究の必要性が示唆されます。

Rauchら(2012)、Carvillら(2013)、およびSulsら(2013)による研究は、発作性脳症（DEE94）患者におけるCHD2遺伝子のヘテロ接合体変異がde novo、つまり親から遺伝せずに新たに生じたものであることを報告しました。これらの変異は、重度の発作症状を引き起こす原因となることが示されています。

一方で、Petersenら（2018）は、DEE94の発端者が軽症の母親からCHD2遺伝子のヘテロ接合体変異を受け継いだケースを報告しました。この事例は、CHD2遺伝子変異が家族内で遺伝することもあることを示し、変異が親から子へと伝わる過程で表現型の重症度に差が生じうることを示唆しています。

Rauchら（2012年）は、知的発達障害患者の大規模コホートから、CHD2遺伝子に新規のヘテロ接合体切断型変異を同定しました。この変異はエクソームシークエンシングによって発見され、サンガーシークエンシングで確認されましたが、患者の両親には見られませんでした。この発見は、CHD2遺伝子の変異が知的発達障害の原因の一つであることを示しています。

Carvillら（2013年）は、発達障害とてんかん性脳症を有する無関係な患者6人において、CHD2遺伝子の新規のヘテロ接合体変異を同定しました。これらの変異は、てんかん性脳症患者を対象とした研究で発見され、変異のうち4つが切断型、2つがミスセンス置換でした。この研究は、CHD2遺伝子の変異が発達障害とてんかん性脳症の原因である可能性が高いことを示しています。

Sulsら（2013年）は、発達障害とてんかん性脳症を有する3人の患者において、CHD2遺伝子の新規のヘテロ接合体変異を同定しました。これらの変異は、全ゲノム配列決定と塩基配列決定によって発見されました。この研究は、CHD2遺伝子の変異がてんかん性脳症を含む特定の神経発達障害の原因であることをさらに強調しています。

Petersenら（2018年）は、DEE94を発症したプロバンドとその母親において、CHD2遺伝子のヘテロ接合性ナンセンス変異を同定しました。この変異は、親子で共有されており、常染色体優性遺伝のパターンを示しています。この研究は、CHD2遺伝子の変異が家族内で遺伝することがあり、特定の神経発達障害の原因であることを示しています。

これらの研究は、CHD2遺伝子の変異が神経発達障害の重要な原因であることを明らかにし、特にてんかん性脳症や知的発達障害の研究において重要な役割を果たしています。これらの発見は、将来の治療法の開発や遺伝カウンセリングにおいて貴重な情報を提供します。

Sulsらによる2013年の研究では、ゼブラフィッシュにおけるChd2遺伝子の役割が詳細に調査されました。研究チームはモルフォリノという特定の遺伝子活動をノックダウンする技術を使用して、ゼブラフィッシュのChd2遺伝子の機能を抑制しました。この介入により、心膜浮腫、小頭症、体の湾曲、遊泳膀胱の欠如、および発育不全など、複数の発達異常が生じることが観察されました。さらに、変異ゼブラフィッシュの幼生は、てんかん様放電に伴う痙攣や震えといった異常な運動パターンを示しました。

この研究結果は、Chd2遺伝子がゼブラフィッシュにおける心臓の発達、脳の形成、運動機能、および全体的な発育に重要な役割を果たしていることを示唆しています。特に、てんかん様の症状を示すことは、Chd2が神経系の機能および異常にも関与していることを示しており、これはChd2遺伝子の機能不全が神経発達障害やてんかんといった疾患の原因となる可能性があることを示唆しています。

このような動物モデルの研究は、特定の遺伝子が生物の発達や病態にどのように影響を与えるかを理解するために不可欠です。ゼブラフィッシュはその透明性、高い遺伝的保存性、および短い世代時間のために、発達生物学および遺伝学の研究に広く使用されています。Sulsらの研究は、特に神経発達障害やてんかんの原因となる可能性のある遺伝子的要因の理解を深める上で貴重な寄与をしています。

EPILEPTIC ENCEPHALOPATHY, CHILDHOOD-ONSET; EEOC
小児てんかん性脳症; EEOC

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