疾患に関係する遺伝子
疾患概要
常染色体優性栄養障害型表皮水疱症（DDEB）はCOL7A1遺伝子のヘテロ接合体変異によって引き起こされる疾患です。これは、皮膚と粘膜が機械的な力に対して極めて脆弱になり、水疱や瘢痕が形成される特徴を持ちます。一方で、常染色体劣性表皮水疱症（RDEB）は、同じCOL7A1遺伝子の異なる変異により発症するアレリックな疾患ですが、こちらはより重篤な形態を示す傾向があります。
### 表皮水疱症の病態
表皮水疱症は、皮膚の基底膜下での裂開により特徴付けられます。これは真皮乳頭内で観察され、機械的な刺激によって皮膚が容易に傷つき、水疱や瘢痕を形成します。この病態は、COL7A1遺伝子の突然変異によって引き起こされることが知られています。
### 優性栄養障害型表皮水疱症（DDEB）
Fineらによる研究は、Cockayne-Touraine亜型とPasini亜型といった異なる亜型の栄養障害型表皮水疱症がCOL7A1遺伝子の変異によって引き起こされることを明らかにしました。これらの亜型は類似した臨床的特徴を持つため、「優性栄養障害型表皮水疱症」として1つのカテゴリーに統合されることが提案されています。
### 表皮水疱症の分類
表皮水疱症には、DDEBやRDEBの他にも、表皮水疱症単純型や表皮水疱症接合型など、さまざまなタイプが存在します。これらは組織分離が起こる皮膚の層によって区別され、それぞれが独自の遺伝的背景を持つことが知られています。
このように、表皮水疱症は遺伝的、臨床的に多様な疾患群を形成しており、特定の遺伝子変異に基づいた正確な診断とそれに応じた治療が重要となります。これらの疾患の理解は、遺伝子レベルでの研究進展とともに深まりつつあり、将来的にはより効果的な治療法の開発に繋がることが期待されます。
臨床的特徴
Davison（1965年）は栄養障害型表皮水疱症の6家系を報告し、そのうち4家系は常染色体優性遺伝、2家系は常染色体劣性遺伝でした。Bouwes Bavinckら（1987年）は広範囲に罹患したDDEB家系を報告し、この家系の少なくとも4人がBart症候群にみられる先天性限局性皮膚欠損を有していました。彼らはDEBのCockayne-Touraine型、Pasini型、Bart型が別個の存在である明確な証拠はなく、臨床的特徴は家族内および家族間でのスペクトル上の変異と考えるべきだと結論づけました。
Ryynanenら（1991年）は、常染色体優性遺伝する表皮水疱症ジストロフィカを5世代にわたって少なくとも20人発症したフィンランドの大家族を報告しました。この家族の患者は出生時またはその直後に水疱形成が見られ、広範囲の瘢痕を伴って治癒しました。皮膚の病理組織学的および電子顕微鏡検査では基底膜下に水疱形成とアンカー線維の欠如または低形成が確認されました。
Christianoら（1996年）は、常染色体優性遺伝のDEBを有する血縁関係のない2家族を報告しました。症状は出生時から現れ、主に四肢に水疱が形成され、瘢痕と稗粒腫が形成されました。
Konら（1997年）は、生後7日目に四肢に水疱とびらんを生じた42歳の日本人女性を報告しました。彼女とその息子は生後間もなく水疱を発症しましたが、成人期には水疱形成の頻度が減少しました。
Martinez-Mirら（2002年）は、COL7A1遺伝子のヘテロ接合体変異を持つ5世代にわたる大血統を報告しました。Fineら（1989年）はこの家系を単純性表皮水疱症のバリアント型として報告しましたが、Martinez-Mirらはこの表現型が実際にはDDEBであり、提案された「表皮水疱症（EBSS）」という用語は、この病態には適していないと結論づけました。この研究は、表皮水疱症の理解と分類において重要な進歩を示しています。
生化学的特徴
一方で、劣性遺伝性疾患では、細胞レベルでの代謝異常や物質の蓄積など、生化学的な変化が診断の手がかりとなります。Bauerら（1979年）による研究では、特定の疾患を持つ患者の培養線維芽細胞がグリコサミノグリカン代謝の異常を示し、硫酸化グリコサミノグリカンの合成の亢進による蓄積と、その分泌の増加が観察されました。これは、劣性遺伝性疾患において細胞代謝プロセスの異常がどのように疾患の発症に寄与するかを理解する上で重要な情報を提供します。
これらのアプローチは、遺伝性疾患の病態生理を解明し、それぞれの疾患に対するより効果的な診断法や治療法の開発に貢献する可能性があります。電子顕微鏡検査による構造的異常の特定と、生化学検査による代謝異常の検出は、遺伝性疾患の複雑なメカニズムを理解するための重要な手段です。
マッピング
Uittoらによる1992年の研究では、優性栄養障害型表皮水疱症とCOL7A1遺伝子のRFLPとの間に絶対連鎖があることが証明されました。4つの有益な家系において、θ=0でlodスコア14.6が認められ、組換えは認められませんでした。同じく1992年、Hovnanianらは常染色体劣性DEBの19家族で同様の連鎖結果を報告し、これら2型の表皮水疱症が同一遺伝子の変異によるものであることが示唆されました。
また、Al-Imaraらによる1992年の研究では、DDEBを持つ英国の3家系において、COL7A1遺伝子座に近いマーカーD3S2との密接な連鎖が見出されました（θ=0での複合lodスコア=6.75）。
Gruisらによる1992年の研究では、オランダ血統の2家族（Cockayne-Touraine型およびBart型の常染色体優性遺伝性表皮水疱症の家族内特徴を持つ）でCOL7A1との連鎖が組換えなしに見出されました（最大lodスコア6.08、θ=0.00）。これらの所見は、常染色体優性表皮水疱症ジストロフィーの3つの型（Cockayne-Touraine型、Pasini型、Bart症候群）がVII型コラーゲンをコードする同一遺伝子の突然変異によるものであるという証拠をさらに強めました。
治療・臨床管理
試験では、B-VECを局所投与した群とプラセボ（偽薬）を投与した群に分け、創傷の治癒状況を6ヵ月間追跡しました。その結果、B-VECを投与した群では、6ヵ月後に創傷の67％で完全治癒が観察されました。これに対して、プラセボを投与した群では創傷の22％のみが完全治癒したことが報告され、統計的に有意な差（p = 0.002）が確認されました。3ヵ月後の時点でも、B-VECを投与した創傷の71％が完全治癒しているのに対し、プラセボを投与した創傷は20％のみであり、こちらも統計的に有意な差（p < 0.001）が見られました。
この研究には優性遺伝性疾患（DDEB）の患者1人も含まれており、この患者においてはB-VECで治療した創傷が6ヵ月後に完全治癒を示しましたが、プラセボで治療した創傷は治癒しなかったとのことです。
この研究結果は、DEBという重篤な皮膚疾患の治療に対する新たなアプローチとして、遺伝子治療が有効である可能性を示唆しています。特に、劣性遺伝性疾患に罹患している患者において顕著な治癒効果が見られたことは、今後の治療戦略の策定において重要な意味を持ちます。また、遺伝子治療が優性疾患の患者においても効果を示した例があることから、さらなる研究と臨床試験が期待されます。
分子遺伝学
Konらは1997年に、Cockayne-Touraine型とPasini型のDDEBに罹患している血縁関係のない日本人2家系の罹患者で、COL7A1遺伝子の異なるヘテロ接合体変異を同定しました。この発見により、これら二つの臨床型がアレリック（同じ遺伝子座に存在する異なる遺伝子型）であることが確認されました。
また、Mellerioらによる1998年の研究では、Pasini型DDEBを有するヒスパニック系メキシコ人女性においてCOL7A1遺伝子の三重らせんドメインにヘテロ接合性の変異（G2043R; 120120.0016）が見つかりました。この変異は、スコットランドの血縁関係のない家系でも確認され、家族間および家族内で臨床的特徴のばらつきが見られました。この変異は他の国籍の家系でも同定されており、優性DEBの臨床的特徴と関連していることが示されました。
Varkiらによる2007年の研究では、栄養障害型表皮水疱症患者310人のCOL7A1遺伝子解析を行い、多くの患者で変異が確認されました。この研究は、重度の劣性DEB患者が切断型変異を持ちやすく、より軽度の優性DEB患者ではグリシン置換変異を持つ傾向にあることを示しました。さらに、優性型と劣性型の両方の特徴を持つ患者もいることが分かりました。
これらの研究は、COL7A1遺伝子の変異が表皮水疱症の様々な形態にどのように関連しているかを明らかにし、特に優性遺伝型と劣性遺伝型の間で見られる遺伝子型と表現型の相関についての理解を深めるものです。
歴史
Joensenら（1979年）は、フェロー諸島において栄養障害型表皮水疱症が染色体8q24上のGPT遺伝子に連鎖していないことを発見しました。これは、この疾患がOgna型の単純性表皮水疱症とは異なる遺伝的背景を持つことを示すもので、疾患の遺伝的多様性を浮き彫りにしました。
Mulleyら（1985年）は、オーストラリアの大規模な血族でCockayne-Touraine型ジストロフィー性表皮水疱症に罹患した場合の遺伝的連鎖を、27の有益なマーカーを用いて調査しましたが、どのマーカーにも連鎖せず、除外地図を拡大する結果となりました。この研究は、特定の遺伝子座が疾患の原因ではないことを示すことで、さらなる遺伝子の探索に道を開きました。
これらの歴史的な研究は、遺伝性皮膚疾患の遺伝子型と表現型の相関、およびこれら疾患の分子遺伝学的基盤の理解を深める上で基礎を築きました。それぞれの研究は、後の研究者たちがより精密な遺伝的解析を行い、皮膚疾患の診断、治療、および予防に役立つ知見を提供するための出発点となりました。
疾患の別名
DYSTROPHIC EPIDERMOLYSIS BULLOSA, AUTOSOMAL DOMINANT
EPIDERMOLYSIS BULLOSA DYSTROPHICA, COCKAYNE-TOURAINE TYPE; EBDCT
EPIDERMOLYSIS BULLOSA DYSTROPHICA, PASINI TYPE
ALBOPAPULOID DOMINANT DYSTROPHIC EPIDERMOLYSIS BULLOSA; EBDD
Other entities represented in this entry:
EPIDERMOLYSIS BULLOSA DYSTROPHICA WITH SUBCORNEAL CLEAVAGE, INCLUDED; EBDSC, INCLUDED
別名；記号
常染色体優性遺伝性栄養障害型表皮水疱症
コケイン-トゥーレーヌ型表皮水疱症; EBDCT
パッシーニ型表皮水疱症
アルボパピュロイド優性遺伝性栄養障害型表皮水疱症; EBDD
この項目で表される他の疾患
角膜下裂を伴う表皮水疱症（含む）; EBDSC（含む）
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
