COL7A1

alpha 1 type VII collagen
CO7A1_HUMAN
collagen type VII alpha 1
collagen VII, alpha-1 polypeptide
collagen, type VII, alpha 1
collagen, type VII, alpha 1 (epidermolysis bullosa, dystrophic, dominant and recessive)
EBD1
EBDCT
EBR1
LC collagen
long chain collagen

COL7A1遺伝子は、皮膚の重要な構造要素であるVII型コラーゲンのα1鎖をコードしています。VII型コラーゲンは、皮膚の真皮-表皮基底膜ゾーンに位置するアンカー線維の主要構成成分として、表皮（皮膚の最上層）と真皮（その下の層）を強固に結びつける役割を担っています。これにより、皮膚の強度と弾力性が保たれ、外部からの物理的ストレスに対する耐性が確保されます。

VII型コラーゲンの特徴と構造
非スタッガード配列：VII型コラーゲン分子は、非スタッガード配列により横方向に付加し、ジスルフィド結合によって安定化された二量体を形成します。この構造は、アンカー線維の強度と安定性に寄与しています。
三重らせんドメイン：VII型コラーゲンは、I型コラーゲンに見られる三重らせんドメインのほぼ半分の長さを持ちます。この短い三重らせん構造が、VII型コラーゲン特有の機能を果たす上で重要です。
「長鎖」（LC）コラーゲン：Bentzら(1983)によって、VII型コラーゲンは、約170kDの分子量を持つ3本の同一のα鎖から構成される別個のコラーゲンタイプとして識別され、「長鎖」（LC）コラーゲンと呼ばれることが提案されました。
VII型コラーゲンの機能
皮膚の強化と安定化：VII型コラーゲンは、皮膚の2つの主要な層間の接着を強化し、物理的な力に対する抵抗力を高めます。
傷の治癒：皮膚の損傷時には、VII型コラーゲンの新たな合成が促進され、傷の治癒プロセスにおいて重要な役割を果たします。
皮膚の結合組織疾患：COL7A1遺伝子の変異は、アンカー線維の形成や機能障害に関連し、ジャンクショナル表皮水疱症などの皮膚の結合組織疾患を引き起こすことがあります。
VII型コラーゲンとそのコード遺伝子であるCOL7A1の研究は、皮膚生理学および皮膚疾患の治療法の開発において重要な役割を果たしています。

COL7A1遺伝子は、VII型コラーゲンを構成するために必要なプロα1(VII)鎖の合成のための指示を提供します。VII型コラーゲンは、皮膚の構造と強度を維持するために非常に重要な役割を果たします。このタイプのコラーゲンは特に、皮膚の表層（表皮）とその下層（真皮）を結びつける重要な構造であるアンカリング線維の主成分です。

●VII型コラーゲンの形成過程：
プロコラーゲンの形成：3本のプロα1(VII)鎖が組み合わさり、撚り合わさったロープ状のプロコラーゲン分子を形成します。このプロセスは細胞内で行われます。
分泌とプロセシング：細胞はプロコラーゲンを細胞外に分泌します。その後、特定の酵素が作用し、プロコラーゲンの末端にある余分なタンパク質セグメントを切断します。このプロセスによって、成熟したVII型コラーゲンが形成されます。
アンカリング線維の形成：切断された後のVII型コラーゲン分子は細長い束に整列し、アンカリング線維を形成します。これらの線維は表皮基底膜ゾーンに位置し、皮膚の表皮と真皮の間の接着を強化します。
●VII型コラーゲンの機能：
皮膚の構造的サポート：VII型コラーゲンは、皮膚の2つの主要な層である表皮と真皮の間の結合を強化し、皮膚の構造的安定性を支えます。
皮膚の強度と弾力性の維持：アンカリング線維によって提供されるサポートは、皮膚の強度と弾力性を維持するのに役立ちます。
傷の治癒：皮膚が損傷した場合、VII型コラーゲンは傷の治癒プロセスにおいても重要な役割を果たします。
COL7A1遺伝子の変異は、アンカリング線維の形成や機能に影響を与え、皮膚の結合組織疾患であるジャンクショナル表皮水疱症（Junctional Epidermolysis Bullosa）などの原因となることがあります。この病状では、非常に軽微な外傷や摩擦によっても皮膚が容易に損傷し、水疱が形成されることが特徴です。

Epidermolysis bullosa dystrophica inversa 栄養障害型反対型表皮水疱症　226600 AR　3　

Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal dominant　常染色体優性栄養障害型表皮水疱症 131750 AD　 3

Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal recessive 常染色体劣性栄養障害型表皮水疱症　　226600 AR　3　

Epidermolysis bullosa dystrophica, Bart type Bart型栄養障害型表皮水疱症　132000 AD　 3

Epidermolysis bullosa dystrophica, localisata variant 限局型栄養障害型表皮水疱症 226600 AR　3　

Epidermolysis bullosa pruriginosa 痒疹型栄養障害型表皮水疱症　604129 AD　, AR　 3

Epidermolysis bullosa, pretibial 脛骨前型栄養障害型表皮水疱症　　131850 AD　, AR　 3

Nail disorder, nonsyndromic congenital, 8 非症候性先天性爪疾患8　607523 AD　 3

Transient bullous of the newborn　新生児一過性表皮水疱症 131705 AD　, AR　 3

Tanakaらによる1992年の研究では、ヒトのケラチノサイトcDNAライブラリーから、VII型コラーゲンの非コラーゲンドメインを反映すると考えられる、COL7A1遺伝子に対応するcDNAクローンを単離しました。この非コラーゲンドメインは、細胞接着に関与する部分であり、フィブロネクチンの細胞接着ドメインと約23％の相同性を示しました。ノーザンブロット解析を通じて、9.5kbのmRNA転写物が検出されました。

一方、Christianoらは1994年に、ヒトのCOL7A1遺伝子の全長に対応する重複cDNAクローンを単離しました。この研究によって推定された2,944残基からなるタンパク質は、大きなNH2末端の非コラーゲン性（NC1）ドメインと、より小さなCOOH末端の非コラーゲン性（NC2）ドメイン、そして中央のコラーゲンドメインを含んでいます。この中央のコラーゲンドメインは、Gly-X-Yの繰り返しアミノ酸配列によって特徴づけられ、9個のフィブロネクチンタイプIII様セグメントを含む接着タンパク質との相同性があります。また、ノーザンブロット解析では9.2kbのmRNA転写物が検出されました。

これらの研究は、VII型コラーゲンの構造と機能に関する理解を深める上で重要であり、特に皮膚の基底膜における細胞接着の研究に貢献しています。

Greenspan（1993年）は、VII型コラーゲンのC末端半分に相当する部分とCOL7A1遺伝子のイントロン（非コード領域）とエキソン（コード領域）の構造について詳しく説明しました。また、Christianoらによる1994年の研究では、COL7A1遺伝子には118個のエキソンが含まれており、これは当時知られていた他のどの遺伝子にも見られないほど多いと報告されました。この遺伝子は、イントロンが小さくコンパクトであるにもかかわらず、31,132ベースペア（bp）に及ぶ長さがあり、VII型コラーゲンmRNAの約3倍の大きさです。さらに、COL7A1遺伝子の71ヌクレオチドからなるイントロンは、コラーゲン遺伝子で確認された中で最も小さいイントロンであり、1キロベース（kb）以上の長さを持つイントロンは1つだけです。

KnowltonらとRyynanenらによる1991年の研究では、ヒトとげっ歯類の体細胞ハイブリッドを解析することで、COL7A1遺伝子が第3染色体に位置することが明らかにされました。この方法は、異なる種の細胞を融合させて形成されるハイブリッド細胞を用いることにより、特定の遺伝子を染色体上の特定の位置にマッピングするものです。

Parenteらによる同じ年の研究では、in situハイブリダイゼーションという技術を用いて、COL7A1遺伝子をさらに詳細に染色体3p21に局在させました。in situハイブリダイゼーションは、特定のDNAまたはRNA配列を染色体上で直接検出する方法で、遺伝子の正確な位置を特定するのに有効です。

1993年、Greenspanらはフルオレセンスin situハイブリダイゼーション（FISH）法を使用して、COL7A1遺伝子の位置をより正確に染色体3p21.3に絞り込みました。FISH法は、特定のDNA配列に対する蛍光標識プローブを使用して、細胞の染色体上でそのDNA配列の位置を視覚化する技術です。

また、Liらによる1993年の研究では、種間戻し交配（interspecific backcross）を解析することにより、マウスにおけるCOL7a1遺伝子が第9染色体にマッピングされることが示されました。種間戻し交配は、異なる種の間で交配した後代をさらに一方の親種と交配させることで、遺伝子の位置を特定するために用いられる手法です。

これらの研究は、COL7A1遺伝子の正確な染色体上の位置を特定する上で重要な進歩を示しており、遺伝的疾患の研究や遺伝子治療の開発に貢献しています。

VII型コラーゲンは皮膚の基底膜領域、特に真皮上部の乳頭部とその下層に局在し、アンカーリング線維の主要なコンポーネントとして機能します。Ryynanenらによる研究は、表皮ケラチノサイトがVII型コラーゲンの主要な細胞源であること、およびこのコラーゲンが発育中のヒト皮膚で特に重要な役割を果たすことを示唆しています。

また、後天性表皮水疱症（EBA）や水疱性全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患では、VII型コラーゲンに対する自己抗体が疾患の発症に関与していることが分かっています。これらの抗体はVII型コラーゲンの特定のエピトープに反応し、アンカーリング線維のアセンブリーや皮膚基底膜領域内の他の細胞外マトリックス分子との相互作用を阻害する可能性があります。

さらに、Ortiz-Urdaらの研究では、VII型コラーゲン、特にそのN末端NC1ドメインが腫瘍形成において重要な役割を果たすことが明らかにされました。NC1ドメインの特異的な発現は、非細胞自律的に腫瘍形成性を回復させ、ラミニン-5依存的に腫瘍細胞の浸潤を促進することが示されています。このことは、コラーゲンVIIによる腫瘍-間質相互作用が新生物の進行に寄与し、劣性ジストロフィー性EB患者における扁平上皮癌への感受性上昇に関与している可能性があることを示しています。

これらの発見は、VII型コラーゲンが皮膚の構造と機能維持において極めて重要であるだけでなく、自己免疫疾患や腫瘍形成においても中心的な役割を果たしていることを示しています。そのため、VII型コラーゲンを標的とする治療戦略が、これらの疾患の管理に新たな可能性をもたらすことが期待されます。

Christianoら（1993）は、常染色体劣性遺伝性ジストロフィー性表皮水疱症（DEB）を有する2人のアフリカ系アメリカ人の兄弟において、COL7A1遺伝子のホモ接合体変異を同定しました。この変異をヘテロ接合体で保有する家族は臨床的な影響を受けていませんでした。

Christianoら（1995）は、重症の変異性劣性DEBを有する3人の血縁関係のない患者から取得したCOL7A1遺伝子の4つの対立遺伝子で、早期の蛋白終結をもたらすナンセンス変異を同定しました。この変異をヘテロ接合体で保持している個体は、臨床的には影響を受けておらず、アンカリング線維が50％減少していました。

Bart症候群のオリジナルファミリーの子孫においても、Christianoら（1996）はCOL7A1遺伝子のヘテロ接合体変異を同定しました。

さらに、Christianoら（1996）は、萎縮性表皮水疱症を有する6家族を報告し、これらの家族ではCOL7A1遺伝子のグリシン置換変異が同定されました。優性遺伝の2家族は比較的軽度の表現型を示し、劣性遺伝の4家族は重度の表現型を示しました。特に、劣性遺伝の家族では、グリシン置換と早期終止変異の複合ヘテロ接合体またはグリシン置換のホモ接合体が見られました。劣性遺伝の家族におけるグリシン置換の変異はヘテロ接合体の保因者ではサイレントであり、疾患症状を示しませんでした。

重度の劣性DEBを持つ双子においても、Christianoら（1996）はCOL7A1遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定しました。これらの変異は、劣性欠失/挿入変異とドミナントネガティブなグリシン置換変異であり、患者の両親にも軽度の優性遺伝型DEBと一致する病歴があることが確認されました。

これらの研究は、COL7A1遺伝子の変異が、ジストロフィー性表皮水疱症の様々な形態にどのように関与しているかを示しており、特にグリシン置換変異がヘテロ接合体では無症状であるか、または優性遺伝性のDEBを引き起こす可能性があることを明らかにしています。変異の位置による表現型や遺伝パターンへの影響は見られませんでした。

Konらによる1998年の研究では、ジストロフィー性表皮水疱症（DEB）におけるCOL7A1遺伝子の変異解析が行われました。この研究では、9家系（7家系が劣性遺伝、2家系が優性遺伝）を対象にPCR増幅に基づくCOL7A1ゲノム配列の分析が行われ、16種類の変異が発見されました。そのうち11種類は新規変異でした。これらの遺伝情報は、重症のHallopeau-Siemens型劣性DEBの再発リスクのある家系の出生前検査に利用されました。

一方、Rouanらによる1998年の研究では、萎縮性表皮水疱症の臨床的特徴や超微形成所見が観察された6家族すべてにおいて、COL7A1遺伝子のグリシン置換突然変異が発見されました。これらの変異のうち4つは新規変異であり、3家系ではde novo（新たに生じた）変異が同定されました。優性DEBにおいてはグリシン置換変異が一般的であり、de novo変異による表現型も存在することが示されました。この結果から、血統パターンだけでは優性DEBと劣性DEBを区別するのが難しい場合もあることが強調されました。

さらに、Hammami-Hauasliらによる1998年の研究では、新生児の一過性水疱性皮膚溶解症（TBDN; 131705）の患者において、COL7A1遺伝子の複合ヘテロ接合体変異（G1519DとG2251E）が同定されました。G1519Dはサイレント変異であり、G2251Eは孤立性足爪ジストロフィーを引き起こすことが知られていますが、この症例では非症候性先天性爪疾患-8（NDNC8）と命名されました。この複合ヘテロ接合体変異は、表皮におけるコラーゲンVIIの一過性の滞留、基底膜領域におけるコラーゲンVIIの沈着減少、そして出生時の広範な真皮表皮剥離を引き起こしました。TBDNは自己限定的な経過をとり、その独特な形態学的特徴から、ジストロフィー性表皮水疱症とは別の疾患として分類されています。

清水ら（1999年）は、中等度重症の萎縮性表皮水疱症（DEB）を有する10歳の日本人女児が、COL7A1遺伝子のミスセンス変異G2316RとG2287Rの複合ヘテロ接合体であることを明らかにしました。この女児の家族である母親、母方の叔父、母方の祖母もG2287R変異のヘテロ接合体保因者であり、彼らには皮膚の脆弱性は伴わず、大足爪に限定された軽度の爪ジストロフィーが認められました。

Mellerioら（1999年）は、表皮水疱症pruriginosaというジストロフィー性表皮水疱症の明確な臨床的サブタイプを有する6人の無関係な患者について研究し、COL7A1変異が病因であることを確認しました。この研究では、常染色体優性遺伝と常染色体劣性遺伝の両方が示されました。

Sato-Matsumuraら（2002年）は、劣性萎縮性表皮水疱症の血縁関係のない日本人2家系を研究し、足の爪に限局したジストロフィー変化を示す家系で、グリシン置換G1595RとG1815Rのヘテロ接合がそれぞれ同定されました。これらの変異は、限定的な爪の変形を引き起こし、さらに他のナンセンス変異やフレームシフト変異と組み合わさることで、皮膚の脆弱性にも寄与すると考えられています。

Persikovら（2004年）の研究では、コラーゲン三重らせんのGly-Xaa-Yaa反復におけるグリシンの置換が、様々な遺伝性結合組織障害を引き起こす可能性があることが示されました。特に、Glyに置き換わる残基の分布は、ジストロフィー性表皮水疱症に関連しているCOL7A1コードされたコラーゲン鎖で有意に異なっていました。

Varkiら（2007年）は、萎縮性表皮水疱症患者310人のCOL7A1遺伝子を解析し、78.4％の患者で変異が認められました。彼らの研究は、COL7A1変異の多様性と遺伝子型-表現型相関をさらに明らかにし、いくつかの患者が優性変異と劣性変異の両方を持つ複雑な遺伝子型を示していることを示しました。これらの研究は、萎縮性表皮水疱症の遺伝的背景と臨床的特徴の理解を深める上で重要な貢献をしています。

Hovnanianら（1997年）は、15家族の劣性萎縮性表皮水疱症（RDEB）患者において、COL7A1遺伝子の21の変異（うち18が新規変異）を特定しました。これらの変異は、COL7A1の118のエクソンおよび隣接するイントロン領域のスクリーニングにより発見され、両アレルの突然変異が同定されました。これらの変異には、早期終止コドンを作り出すナンセンス変異、小さな挿入、欠失、スプライス部位の変異が含まれていました。加えて、7つの変異はコラーゲンドメインにおけるグリシンまたはアルギニンの置換を予測しており、そのうちの2つは複数の家系で見られました。ホモ接合体または複合ヘテロ接合体の患者では、COL7A1の転写産物がほとんどまたは全く検出されず、皮膚のVII型コラーゲンも検出されませんでした。一方、ミスセンス変異は、COL7A1の転写物が明確に検出され、VII型コラーゲンの発現が正常または減少していることと関連していました。この研究は、RDEBにおけるアンカー線維形成の欠陥には少なくとも2つの異なる分子機序があることを示しており、遺伝子型と表現型の相関から、変異の性質と位置が疾患の表現型に大きな影響を与えることを示唆しています。

Hammami-Hauasliら（1998年）は、COL7A1遺伝子の天然変異を調査し、すべてのグリシン置換がドミナントネガティブな影響を示すわけではないことを示しました。特に、エクソン73の3つの点変異（G2006D、G2034R、G2015E）はコラーゲンVIIのフォールディングと分泌を阻害しましたが、別のセグメントのグリシン置換（G1519D）はプロコラーゲンVIIの分泌やアンカー線維の機能に影響を与えませんでした。これは、コラーゲンVIIの三重らせん内のグリシン置換の影響は位置に依存する可能性があることを示しています。

Van den Akkerら（2011年）は、RDEB inversaに関連するCOL7A1の変異を再検討し、この疾患の機能的遺伝子型が三重らせんドメイン内のミスセンス変異であることを確認しました。既知のミスセンス変異の多くはアルギニンまたはグリシンの置換であり、これらの変異のいくつかはRDEBのinversa型に特異的でした。これらの研究は、遺伝子型と表現型の間の複雑な相関関係を浮き彫りにし、特定の変異がどのように疾患の臨床的特徴に影響を与えるかを理解するための基礎を提供しています。

Baldeschiらは2003年に、Palazziらが2000年に報告した、コラーゲンタイプVIIの異常発現を示すゴールデンレトリバー犬の近交系品種から、COL7A1 cDNAを単離し解析した研究について述べています。彼らはエクソン68における5716G-Aの転移を特定し、これがグリシンからセリンへの置換（G1906S）を引き起こすことを発見しました。この変異は、イヌの遺伝性表皮水疱症（RDEB）及びヒトのRDEBにおけるCOL7A1欠損ケラチノサイトに、組換えレトロウイルスベクターを用いて野生型COL7A1 cDNAを高効率で導入することで、遺伝子産物の持続的な発現を実現しました。この組換え型コラーゲンVIIは、細胞培養及び体外で再構築された皮膚において、観察可能な欠陥を修正しました。

一方、Fritschらは2008年に、Col7a1発珥を条件付きで不活性化するトランスジェニックマウスモデルを開発しました。このモデルでは、正常レベルの約10％のCol7a1を発現する低形成動物が得られました。ホモ接合体のマウスは出生時には正常でしたが、24〜48時間後には前足に水疱が現れました。これらの低型マウスは栄養不良で全体的な健康状態が悪化し、舌にも水疱ができましたが、流動食を与えることで生存率が向上しました。前足のミトン型変形は、創傷治癒の過程での異常な線維化によるものと判明しました。これらの特徴はヒトの劣性ジストロフィック上皮水疱症（DEB）に見られる特徴と似ており、野生型線維芽細胞を注入することでCol7a1の機能が回復し、表現型が改善されました。

これらの研究は、遺伝子治療が劣性ジストロフィック上皮水疱症（DEB）の治療において重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。特に、遺伝子の導入効率と発現レベルの両方が治療の成功に不可欠であることが強調されています。

アレリックバリアント（45の選択例）：Clinvarはこちら

.0001 常染色体劣性表皮水疱症
col7a1, met2798lys
Christianoら(1993)は、アフリカ系アメリカ人の家族で、一回離れたいとこの関係にある4人が常染色体劣性表皮水疱症(226600)に罹患しており、一本鎖コンフォメーション多型(SSCP)電気泳動と塩基配列決定を用いて、COL7A1遺伝子のT-A転座を証明し、met2798-lys(M2798K)置換をもたらした。この変異は、罹患した2人の兄弟姉妹ではホモ接合体であったが、罹患していない母親と異母兄弟ではヘテロ接合体であった。この変異はVII型コラーゲンのC末端の高度に保存された領域に存在し、この変異によって生じたエンドヌクレアーゼEarIの新しい制限部位に基づく制限分析でスクリーニングしたところ、血縁関係のないアフリカ系アメリカ人の194対立遺伝子には認められなかった。

.0002 常染色体優性表皮水疱症
col7a1, gly2040ser
Ryynanenら(1991)によって常染色体優性遺伝の栄養障害型表皮水疱症(131750)のCockayne-Touraine型として報告されたフィンランドの5世代にわたる大家族の罹患者において、Christianoら(1994)はCOL7A1遺伝子のエクソン73にヘテロ接合性の6118G-A転移を同定し、その結果、三重らせんドメインにgly2040-to-ser(G2040S)置換が生じた。Christianoら(1994)は、家族の中にPasini型のDDEBを持つ者がいることを指摘した。著者らは、この表現型はVII型コラーゲンのドミナントネガティブ効果に起因し、その結果、構造的に異常なアンカリング線維が形成されると仮定した。

.0003 常染色体劣性表皮水疱症
col7a1, 1-bp ins, 2470g
劣性表皮水疱症(226600)の35歳のヒスパニック系男性において、Christianoら(1994)は、COL7A1遺伝子の2つのナンセンス変異、すなわちエクソン19の1-bp挿入(2470insG)とエクソン31の1-bp欠失(3858delG; 120120.0004)の複合ヘテロ接合を発見した。いずれの変異もタンパク質の切断をもたらした。臨床的特徴として、皮膚および上部消化管の粘膜の極端な脆弱性があり、広範な切断瘢痕および関節拘縮を引き起こした。ヘテロ接合体の家族には発症しなかった。

.0004 常染色体劣性表皮水疱症
col7a1、1-bp欠失、3858g
Christianoら(1994)による常染色体劣性表皮水疱症(226600)患者において複合ヘテロ接合状態で認められたCOL7A1遺伝子の1-bp欠失(3858delG)については、120120.0003を参照。

.0005 常染色体劣性表皮水疱症
col7a1, tyr311ter
Christianoら(1995)は、COL7A1遺伝子の2つのナンセンス変異（tyr311-ter（Y311X）置換をもたらすC-to-Aトランスバージョンと1bp欠失（5818delC; 120120.0006）の複合ヘテロ接合を発見した。）

.0006 常染色体劣性表皮水疱症
col7a1、1-bp欠失、5818c
Christianoら(1995)による常染色体劣性表皮水疱症ジストロフィカ(226600)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCOL7A1遺伝子の1-bp欠失(5818delC)については、120120.0005を参照。

120120.0025およびSato-Matsumuraら（2002）も参照のこと。

.0007 表皮水疱症、前脛骨
col7a1, gly2623cys
表皮前水疱症(131850)の台湾系5世代大家族の罹患者において、Christianoら(1995)はCOL7A1遺伝子のエクソン105に7687G-Tの転座を同定し、gly2623-to-cys(G2623C)置換をもたらした。この変異は、SmaI制限部位の欠損を利用して罹患家族で確認され、いくつかのフランキングマーカーにおける遺伝子内PvuII多型とともに連鎖解析に用いると、この家系ではθ=0.0におけるlodスコアは3.61となった。この所見から、表皮水疱症の前庭型変異は常染色体優性遺伝の表皮水疱症（131750）とバリアントであることが確認された。

.0008 Bart型表皮水疱症
col7a1, gly2003arg
Bartら(1966)によって報告されたBart症候群(132000)のオリジナル家系の罹患者において、Christianoら(1996)は、COL7A1遺伝子のエクソン73にヘテロ接合性の6007G-A転移を同定し、その結果、三重らせんドメイン内にgly2003-to-arg(G2003R)置換が生じた。その結果、バート症候群は栄養障害型表皮水疱症(131750)の臨床バリアントであることが示された。Christianoら(1996)は、優性ジストロフィー性EBのいくつかの型の表現型における臨床的な違いは、エクソン73内のグリシン置換の特異的な位置に起因しているのではないかと仮定した。

.0009 常染色体劣性限局型表皮水疱症
痒疹型栄養障害型表皮水疱症、常染色体劣性遺伝、含む
col7a1, ivs3ds, a-g, -2
水疱形成と瘢痕形成が主に四肢に限局する劣性DEBの軽症型である劣性表皮水疱症の限局型バリアント（226600参照）の患者において、Gardella et al. (1996)は、COL7A1遺伝子に2つのスプライシング変異を同定した：イントロン3のドナースプライス部位の-2位における父系遺伝性のA-G転移と、イントロン95のドナースプライス部位の-1位における母系遺伝性のG-A転移である(120120.0010)。どちらの変異もmRNAの異常型をもたらした。Gardellaら(1996)は、転写産物のアレル特異的解析から、母方の突然変異がCOL7A1プレmRNAの正しいスプライシングを完全に破壊したわけではなく、一定レベルの機能的タンパク質の合成が観察されることを示した。この結果は軽度の表現型と一致した。

Dreraら(2006)は、痒疹型栄養障害型表皮水疱症(604129)のイタリア人患者において、Gardellaら(1996)によって報告された2つのスプライス部位変異の複合ヘテロ接合を同定した。

.0010 常染色体劣性限局型表皮水疱症
表皮水疱症、常染色体劣性遺伝、含む
col7a1, ivs95ds, g-a, -1
Gardellaら(1996)による劣性限局型表皮水疱症(226600参照)の患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCOL7A1遺伝子の母系遺伝性スプライス部位変異(IVS95-1G-A)についての考察は、120120.0009を参照。この変異はCOL7A1からのmRNAの異常形態をもたらした。

Dreraら(2006)は、痒疹型栄養障害型表皮水疱症(604129)のイタリア人患者において、Gardellaら(1996)により報告された2つのスプライス部位変異の複合ヘテロ接合を同定した。pruriginosaの表現型を持つ別の患者は、IVS95DSスプライス部位変異とナンセンス変異（R1630X; 120120.0032）の複合ヘテロ接合体であった。

.0011 表皮水疱症、常染色体劣性遺伝、限局型バリアント
col7a1, gly1347arg
Terracinaら(1998)は、3人の兄姉が異常に軽症の限局性劣性遺伝性表皮水疱症（226600参照）を有するイタリアの非血縁者家族において、COL7A1遺伝子に2つの変異の複合ヘテロ接合を見出した。母方に遺伝する対立遺伝子はGからCへの転座を有し、その結果、gly1347からargへの置換（G1347R）を生じ、父方に遺伝する対立遺伝子はエクソン70の最後の塩基でGからAへの転座を有し（5820G-A）、その結果、COL7A1プレmRNAのスプライシングが変化し、GからAへの置換を有する全長RNA転写物（120120.0012）に加えて、エクソン70のインフレームスキップを有する異常なmRNAを生じた。劣性のグリシン置換と部分的に正しいスプライシングを可能にするスプライス部位の変異の組み合わせは、わずかに生物学的活性を変化させた変異VII型コラーゲン分子の正常な発現をもたらし、これらの患者に観察された極めて軽度の表現型をもたらした。罹患した兄弟姉妹は30歳、28歳、27歳であった。両親と他の2人の兄弟姉妹は罹患していなかった。3例とも生後1ヵ月から皮膚に水疱とびらんがみられた。幼児期には、病変は外傷を受けた部位、すなわち肘、膝、手、足に限局していたが、成人期初期以降は、手掌および手背にのみ出現し、足にはあまり出現しなかった。病変は軽度の瘢痕形成と稗粒腫形成で治癒した。爪および足の爪のジストロフィーが観察されたが、粘膜、毛髪および歯には病変はみられなかった。

.0012 常染色体劣性限局型表皮水疱症
col7a1, 5820G-A
Terracinaら（1998）による劣性表皮水疱症の限局性バリアント（226600参照）患者において複合ヘテロ接合状態で認められたCOL7A1遺伝子のエクソン70における5820G-A転移については、120120.0011を参照のこと。

.0013 常染色体劣性表皮水疱症
COL7A1、IVS35DS、G-T、+1
重度のHallopeau-Siemens型の劣性表皮水疱症(226600)の女児において、Konら(1998)は、COL7A1遺伝子のイントロン35の最初のヌクレオチドに関与するホモ接合性の4119+1G-T転座を同定した。エクソン35の塩基配列を調べると、この突然変異によりエクソン35全体がスキップされた場合、欠失はインフレームとなり、VII型コラーゲンのN末端球状ドメインから24個のアミノ酸が欠失することが示された。罹患していない両親は共に4119+1G-T変異のヘテロ接合体であった。この突然変異はMseIの新しい制限酵素部位を作り出した。出生前診断が適用された2例の胎児は遺伝子型的に正常であった。

.0014 一過性新生児水疱性皮膚溶解症
爪疾患、非症候性先天性、8件、以下を含む
痒疹型栄養障害型表皮水疱症、常染色体優性遺伝、含まれる
col7a1, gly2251glu
Hammami-Hauasliら(1998)は、新生児一過性水疱症(TBDN; 131705)の生後14ヶ月の女児において、COL7A1遺伝子のエクソン86に6752G-A転移があり、その結果、gly2251-to-glu(G2251E)置換が生じ、エクソン44に4556G-A転移があり、その結果、gly1519-to-asp(G1519D; 120120.0015)置換が生じる複合ヘテロ接合を同定した。G2251E変異のヘテロ接合体保因者である患者の母親は、皮膚病変を伴わない孤立性足爪ジストロフィー（NDNC8; 607523）であったが、G1519D変異を持つ父親は臨床的に影響を受けなかった。

表皮水疱症(604129)は、COL7A1 G2251Eのヘテロ接合体変異が常染色体優性表皮水疱症(604129)と分離した中国系シンガポール人の家族である。この疾患は、10代または若年成人における比較的遅い発症を示した。

.0015 一過性新生児水疱性皮膚溶解症
col7a1, gly1519asp
Hammami-Hauasliら(1998)による新生児一過性水疱性皮膚溶解症(TBDN; 131705)の患者に複合ヘテロ接合状態で見つかったCOL7A1遺伝子のgly1519-to-asp(G1519D)変異については、120120.0014を参照。

.0016 常染色体優性表皮水疱症
col7a1, gly2043arg
表皮水疱症(131750)のPasini型のヒスパニック系メキシコ人女性において、Mellerioら(1998)はCOL7A1遺伝子のエクソン73にヘテロ接合性の6127G-A転移を同定し、その結果、gly2043からarg(G2043R)への置換が生じた。同じ変異が、優性表皮水疱症であるスコットランドの無関係な家系の罹患者3人に見られた。いずれの家系もパッシーニ型の臨床的特徴を有していたが、家族間および家族内にはかなりのばらつきがあった。この変異は、優性DEBの他の3家系（イタリア人1家系、ハンガリー人1家系、ノルウェー人1家系）で同定されていた。

.0017 常染色体優性痒疹型栄養障害型表皮水疱症
col7a1, gly2242arg
常染色体優性表皮水疱症(604129)の34歳の白人男性において、Mellerioら(1999)はCOL7A1遺伝子のエクソン85にヘテロ接合性のgly2242-arg(G2242R)置換を同定した。臨床的特徴として、7歳から皮膚の脆弱性、そう痒症、結節性痒疹様病変、爪ジストロフィーがみられた。父親にも常染色体優性遺伝に一致する軽度の水疱形成と擦過傷がみられた。

G2242R変異は、常染色体優性遺伝のEB性痒疹を有する台湾の血統においてLeeら（1997）により発見された。

.0018 常染色体劣性痒疹型栄養障害型表皮水疱症
col7a1, ivs64ds, g-a, +1
痒疹型栄養障害型表皮水疱症(604129)の13歳の白人女児において、Mellerioら(1999)は、COL7A1遺伝子の2つの変異：イントロン64のスプライス部位変異(5532+1G-A)とエクソン104の1塩基対欠失(7786delG; 120120.0019)の複合ヘテロ接合を発見した。乳児期から四肢に広範な線状の痒疹、皮膚の脆弱性、掻痒症、爪の病変がみられた。皮膚疾患の家族歴はなかった。

.0019 常染色体劣性遺伝性痒疹型栄養障害型表皮水疱症
col7a1、1-bp欠失、7786g
Mellerioら(1999)による痒疹型栄養障害表皮水疱症(604129)患者において複合ヘテロ接合状態で認められたCOL7A1遺伝子の1-bp欠失(7786delG)については、120120.0018を参照。

.0020 常染色体優性痒疹型栄養障害型表皮水疱症
col7a1、16-bp欠失、nt6863
痒疹型栄養障害型表皮水疱症(604129)の5世代にわたる病歴を持つヒスパニック系メキシコ人家族の罹患者において、Mellerioら(1999)はCOL7A1遺伝子のエクソン87に16-bpの欠失を同定した。この変異は、11歳でEB性痒疹を発症した38歳の男性と、EB性痒疹の軽度の特徴を有する10歳の娘にみられた。この血統はCserhalmi-Friedmanら(1998)によって報告されており、彼らはこの変異がフレームシフトや下流の早期終止コドンではなく、69bpからなるエクソン87のインフレームスキップをもたらすことを示した。この現象はCOL7A1における他の常染色体優性遺伝の欠失変異でも報告されていた（Sakuntabhaiら、1998）。

.0021 常染色体劣性前脛骨表皮水疱症
表皮水疱症、常染色体劣性、含む
col7a1, 14-bp 欠失, nt33563
Bettsら(1999)は、前胸部表皮水疱症(131850)の33歳のイタリア人男性について記述している。この男性は、明らかに、健常な父親から受け継いだスプライス部位変異の複合ヘテロ接合体であり、健常な息子に遺伝した。COL7A1遺伝子の変異検索により、115エクソン-イントロン境界に14bpの欠失（33563del14）があり、その結果、エクソン115がインフレームでスキップされ、プロα-1（VII）ポリペプチド鎖から29アミノ酸が除去された。その結果、プロコラーゲンVIIは成熟コラーゲンVIIにプロセシングされず、NC-2ドメイン特異的抗体を用いた免疫蛍光染色で明らかになったように、真皮-表皮接合部に蓄積した。母親から受け継いだ病因変異は同定されないままであった。これは表皮水疱症前症における劣性欠失変異の最初の報告であると考えられた。

Winbergら(1997)は、常染色体劣性ジストロフィー性EB(226600)を有するノルウェー/スウェーデン人女性において、G2043R(120120.0016)との複合ヘテロ接合で14bp欠失を同定していた。

.0022 常染色体劣性表皮水疱症
col7a1, gly2031ser
Nordalら(2001)は、劣性栄養障害型表皮水疱症(226600)に罹患した一卵性の三つ子を報告した。この家族の突然変異解析から、COL7A1遺伝子のエクソン73にホモ接合性のgly2031-to-ser(G2031S)置換が発見された。コラーゲンVIIの三重らせんドメインをコードするこの遺伝子領域におけるほとんどのグリシン置換は、より軽度で優性遺伝する表現型と関連していた。対照的に、本研究の新規点突然変異は、ヘテロ接合体では臨床的にサイレントであり、ホモ接合体では重篤な表現型をもたらした。

.0023 表皮水疱症、常染色体劣性遺伝性
爪疾患、非症候性先天性、8、含む
col7a1, gly2287arg
Hattaら(1995)によって報告された中等症表皮水疱症(226600)の10歳の日本人女児において、Shimizu et al. (1999)は、COL7A1遺伝子のエクソン87に6859G-A転移があり、その結果gly2287-to-arg(G2287R)置換が生じ、エクソン89に6946G-A転移があり、その結果gly2316-to-arg(G2316R; 120120.0042)置換が生じる複合ヘテロ接合を同定した。発端者の母親、母方の叔父、母方の祖母を含むG2287R変異のヘテロ接合体保因者はすべて、皮膚の脆弱性を伴わず、大指の爪に限局した軽度の爪ジストロフィーであった（NDNC8; 607523）。父方のG2316R変異のヘテロ接合体個体は臨床的に影響を受けなかった。

.0024 表皮水疱症、常染色体劣性遺伝
爪疾患、非症候性先天性、8、含む
col7a1, gly1595arg
中等症表皮水疱症(226600)の日本人男性患者において、Sato-Matsumuraら(2002)は、COL7A1遺伝子のgly1595-to-arg(G1595R)置換をもたらす4783G-C転座と、gln2827-to-ter(Q2827X; 120120.0043)置換をもたらす8479C-T転座の複合ヘテロ接合を同定した。G1595R変異のヘテロ接合体である患者の父とその父方の祖母は、皮膚の脆弱性を伴わない孤立性足爪ジストロフィー（NDNC8; 607523）を示した。

.0025 表皮水疱症、常染色体劣性遺伝
爪疾患、非症候性先天性、8、含む
col7a1, gly1815arg
中等症表皮水疱症(226600)の日本人女性患者において、Sato-Matsumuraら(2002)は、COL7A1遺伝子の5443G-A転移の複合ヘテロ接合性を同定し、その結果、gly1815-to-arg(G1815R)置換と、以前に報告された5818delCフレームシフト変異(120120.0006)を同定した。この家系では、孤立性足爪ジストロフィー（NDNC8; 607523）も7人の家族に認められ、4世代にわたって常染色体優性遺伝した。

.0026 常染色体優性表皮水疱症
col7a1, gly2006asp
Konigら(1994)により報告されたPasini型の優性常染色体障害型表皮水疱症(131750)の親子において、Hammami-Hauasliら(1998)は、COL7A1遺伝子のエクソン73におけるヘテロ接合性の6017G-A転移を同定し、その結果、gly2006-to-asp(G2006D)のアミノ酸置換が生じた。

.0027 常染色体優性表皮水疱症
col7a1, gly2015glu
栄養障害型表皮水疱症(131750)の大家族の罹患者において、Hammami-Hauasliら(1998)は、COL7A1遺伝子のエクソン73に6044G-A転移を見いだし、その結果、gly2015-to-glu(G2015E)置換が生じた。表現型の詳細は不明である。

.0028 常染色体優性表皮水疱症
col7a1, gly2034arg
Cockayne-Touraine型の常染色体優性表皮水疱症(131750)の大家族の罹患者において、Konら(1997)は、COL7A1遺伝子のエクソン73におけるヘテロ接合性の6100G-A転移を同定し、その結果、gly2034-to-arg(G2034R)が生じた。Hammami-Hauasliら(1998)とMecklenbeckら(1999)も、DDEBの2家系でG2034R変異を発見したが、特定の表現型は報告されていない。

Martinez-Mirら(2002)は、珍しい表皮水疱症の表現型を持つ家系の罹患者にG2034R置換のヘテロ接合を同定した。この家系はFineら（1989）により表皮水疱症（607600）として最初に報告された。その理由は、皮膚生検で角層直下または表皮内に大きさの異なる裂け目が認められ、基底膜には変化がなかったからである。しかし、臨床的特徴には、瘢痕、稗粒腫、爪ジストロフィー、口腔を含む水疱形成など、優性ジストロフィー性EBを思わせるものも含まれていた。分子学的所見に基づき、Martinez-Mirら（2002）は、この家族の表現型を優性遺伝性障害型表皮水疱症の臨床バリアントに再分類した。

.0029 常染色体劣性前脛骨表皮水疱症
col7a1, pro1699leu
常染色体劣性前胸部表皮水疱症(131850)の患者において、Gardellaら(2002)はCOL7A1遺伝子の複合ヘテロ接合体変異を同定した：エクソン55の5096C-T転移によるpro1699-to-leu(P1699L)置換、およびイントロン2のスプライス部位変異(120120.0030)。

.0030 常染色体劣性前脛骨表皮水疱症
COL7A1、IVS2AS、G-C、-1
常染色体劣性前胸部表皮水疱症患者(131850)において、Gardellaら(2002)は、イントロン2の保存されたアクセプタースプライス部位を消失させるCOL7A1遺伝子のスプライシング変異267-1G-Cを報告した。この変異はミスセンス変異(120120.0029)との複合ヘテロ接合で生じた。

.0031 常染色体優性表皮水疱症
col7a1, gly2037glu
常染色体優性遺伝の栄養障害型表皮水疱症(131750)の日本人父娘において、Sawamuraら(2006)はCOL7A1遺伝子のヘテロ接合6110G-A転移を同定し、gly2037からgluへの置換(G2037E)をもたらした。機能的トランスフェクション発現研究により、変異型G2037Eタンパク質は、ドミナントネガティブ様式でヒト表皮ケラチノサイト内にコラーゲンVIIの細胞内蓄積をもたらすことが示された。白色丘疹様病変は認められなかった。

.0032 常染色体劣性痒疹型栄養障害型表皮水疱症
col7a1, arg1630ter
常染色体劣性遺伝型表皮水疱症（604129）のイタリア人患者において、Dreraら（2006）は、COL7A1遺伝子の2つの変異：エクソン51のarg1630からterへの置換（R1630X）とエクソン95のスプライス部位変異（120120.0010）の複合ヘテロ接合を同定した。

.0033 常染色体優性痒疹型栄養障害型表皮水疱症
col7a1, gly2073val
常染色体優性表皮水疱症(604129)のイタリア人父娘において、Dreraら(2006)は、COL7A1遺伝子のエクソン75にヘテロ接合性の6218G-T転座を同定し、コラーゲンドメインにgly2073-val(G2073V)置換をもたらした。

.0034 常染色体劣性表皮水疱症
col7a1, arg2063trp
Hovnanianら(1997)は、血縁関係にある両親から生まれた表皮水疱症(226600)の3人の兄弟において、COL7A1遺伝子のエクソン74におけるホモ接合性の6187C-T転移を同定し、arg2063-trp(R2063W)置換をもたらした。男児の表現型には顕著な変異があり、長兄は最も重篤で、中間の兄弟は中程度の重症度、末子はより軽症の限局型であった。

Hovnanianら(1997)が報告した家族において、Titeuxら(2008)は、疾患の重症度は残存COL7A1 mRNAや蛋白レベルとは相関しなかったが、真皮-表皮接合部における残存蛋白レベルとは相関し、分解の亢進を示唆することを見出した。最も重篤な2人の男児は、間質性コラゲナーゼ（MMP1；120353）のmRNAおよびタンパク質レベルが増加しており、MMP1の転写を増加させ、COL7A1の分解を促進し、その結果、より重篤な疾患症状をもたらすMMP1遺伝子のSNP（120353.0001）を有することが判明した。

.0035 常染色体優性表皮水疱症
COL7A1, GLY2076ASP
優性栄養障害型表皮水疱症(131750)のPasini型の42歳の日本人女性において、Konら(1997)は、COL7A1遺伝子のヘテロ接合性6227G-A転移を同定し、その結果、三重らせんドメインにgly2076からaspへの置換(G2076D)が生じた。彼女は乳児期から水疱形成があり、17歳の時に背中に多発性の白色丘疹を発症した。彼女の2歳の息子も変異を有しており、同様の症状であった。

.0036 常染色体劣性表皮水疱症
col7a1, gly2653arg
常染色体劣性表皮水疱症(226600)の3歳の男児において、Christianoら(1996)は、COL7A1遺伝子の2つの突然変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン107の7597G-A転移によるgly2653-to-arg(G2653R)置換と、エクソン97の7411C-T転移によるarg2471-to-ter(R2471X; 120120.0037)置換である。ヘテロ接合の両親と弟は無症状であった。

.0037 常染色体劣性表皮水疱症
col7a1, arg2471ter
Christianoら(1996)による常染色体劣性表皮水疱症ジストロフィカ(226600)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCOL7A1遺伝子のarg2471-to-ter(R2471X)変異については、120120.0036を参照。

.0038 常染色体劣性表皮水疱症
col7a1, gly2749arg
常染色体劣性表皮水疱症(226600)の2人の罹患した兄弟で、その両親は血縁関係にあり、Christianoら(1996)は、COL7A1遺伝子のホモ接合8245G-A転移を同定し、gly2749-to-arg(G2749)置換をもたらした。表現型は重篤で、多発性水疱、びらん、瘢痕形成、手のミトン変形、関節拘縮がみられた。ヘテロ接合体の両親には影響がなかった。

.0039 一過性新生児水疱性皮膚溶解症
col7a1, ivs35as, g-c, -1
常染色体優性一過性新生児水疱性脱皮症(131705)を有する3世代家族の罹患者において、Christianoら(1997)は、COL7A1遺伝子のイントロン35の最後のヌクレオチドにヘテロ接合性のG-C転座を同定し、その結果、エクソン36がスキップされた。この家系はFineら（1993）によって以前に報告されていた。

.0040 常染色体劣性栄養障害型反対型表皮水疱症
表皮水疱症、常染色体劣性、含む
col7a1, arg109ter
表皮水疱症ら（1994）は、血縁関係のない2人の患者（1人は逆性栄養障害型表皮水疱症（226600参照）、もう1人は古典的な重症劣性ジストロフィー型表皮水疱症（226600））において、COL7A1遺伝子のエクソン6におけるヘテロ接合性のC-T転移を同定し、arg109-ter（R109X）置換をもたらした。各患者の罹患していない親もまた、この突然変異に対してヘテロ接合体であった。COL7A1遺伝子の2番目の突然変異はいずれの患者にも観察されなかったが、Hovnanianら（1994）は、この疾患が常染色体劣性遺伝を示すという説得力のある証拠を提示した。

.0041 常染色体劣性、栄養障害型反対型表皮水疱症
col7a1, arg2069cys
常染色体劣性遺伝の表皮水疱症（226600参照）の2人の兄弟において、Kahoferら（2003）は、COL7A1遺伝子の2つの変異（エクソン74の6205C-T転移によるarg2069-to-cys（R2069C）置換、およびエクソン3の425A-G転移によるlys142-to-arg（K142R；120120.0045）置換）の複合ヘテロ接合を同定した。罹患していない親はそれぞれ1つの変異をヘテロ接合で有していた。コンピューターモデリングにより、425A-G変異はスプライシングに影響する可能性が示唆された。

.0042 常染色体劣性栄養障害型反対型表皮水疱症
col7a1, gly2316arg
Shimizuら(1999)による表皮水疱症ジストロフィカ(226600)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCOL7A1遺伝子のgly2316-to-arg(G2316R)変異については、120120.0023を参照。

.0043 常染色体劣性遺伝、栄養障害型反対型表皮水疱症
col7a1, gln2827ter
Sato-Matsumuraら(2002)による表皮水疱症ジストロフィカ(226600)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCOL7A1遺伝子のgln2827-to-ter(Q2827X)変異については、120120.0024を参照。

.0044 新生児の一過性水疱性皮膚融解症
col7a1, gly1522glu
新生児の一過性水疱性皮膚融解症(131705)の発端者とその父および父方の祖父において、Fassihiら(2005)は、COL7A1遺伝子のエクソン45における4565G-A転移のヘテロ接合性を同定し、その結果、gly1522からglu(G1522E)への置換が生じた。

.0045 常染色体劣性栄養障害型反対型表皮水疱症
col7a1, lys142arg
Kahoferら(2003)による常染色体劣性表皮水疱症(226600参照)患者において複合ヘテロ接合状態で認められたCOL7A1遺伝子のlys142-to-arg(K142R)変異については、120120.0041を参照。c

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