疾患概要
Brugada syndrome-3 (BRGDA3)
ブルガダ症候群-3（BRGDA3）は、染色体12p13上のL型電位依存性カルシウムチャネルのα-1Cサブユニット（CACNA1C；114205）をコードする遺伝子のヘテロ接合体変異によって引き起こされるという証拠があるります。
ブルガダ症候群は、右心電図リードにおけるST上昇（いわゆる1型心電図）と、正常な心臓を有する患者における突然死の高発生率を特徴とする。この症候群は典型的には成人期に発現し、突然死の平均年齢は41±15歳であるが、幼児や小児にも発現する（Antzelevitchらによる要約、2005年）。
ブルガダ症候群は、心臓の正常なリズムが乱れる遺伝的な疾患で、重大な不整脈を引き起こす可能性があります。この症状は、特に安静時や睡眠中に現れることが多く、めまい、失神、夜間の息苦しさ、不規則な心拍や心臓の極端に速い拍動、発作などが挙げられます。最も重大な合併症として、治療されない場合に突然死を引き起こす可能性があります。
ブルガダ症候群の原因は、心臓の電気信号を制御するイオンチャネルの遺伝的変異にあります。特にナトリウムチャネル（SCN5A遺伝子など）に関連する変異がよく知られていますが、カルシウムやカリウムイオンチャネルに関連する他の遺伝子の変異も関与していることが分かっています。これらの変異は、心臓筋細胞の電気活動に異常を引き起こし、不整脈を誘発します。
ブルガダ症候群は通常成人期に発症しますが、生涯を通じて発症する可能性があり、若年成人や幼児における突然死の原因となることがあります。特に、東南アジアの集団で報告されている原因不明の夜間突然死症候群（SUNDS）とブルガダ症候群は同じ疾患であると考えられています。
診断には心電図（ECG）検査が重要で、特徴的な不整脈のパターンが見られます。治療法には、不整脈を引き起こす可能性のある薬剤の使用を避けたり、発熱を下げるための処置、重症例ではインプラント型除細動器（ICD）の装着が含まれます。
この病気の理解と対応は進歩していますが、遺伝的要素やその他のリスク因子によって個々の症例には差があり、家族歴がある場合や症状がある場合は医療提供者に相談することが推奨されます。
性別とブルガダ症候群
男性での発症が多い：ブルガダ症候群は男女どちらにも発症しますが、男性の方が8〜10倍多いという報告があります。
テストステロンの影響：研究者は、男性に多く存在する性ホルモンであるテストステロンがこの性差の原因の一つである可能性があると考えています。テストステロンは心臓の電気的特性に影響を与える可能性があり、これがブルガダ症候群の発症に関連していると考えられます。
疾患の特徴
心電図の異常：ブルガダ症候群では、特有の心電図変化が見られます。これには、STセグメントの上昇と右胸部誘導におけるT波の逆転が含まれます。
心室性不整脈：この病態は、心室性不整脈の発症リスクを高めます。これが最も重要な合併症であり、突然死のリスクを高めることがあります。
遺伝性：遺伝的要素が関与しており、特定の遺伝子変異（特にSCN5A遺伝子）が関連しています。
ブルガダ症候群の診断と治療は、心電図検査、遺伝子検査、および潜在的なリスクを評価するための臨床評価に基づいて行われます。高リスク患者には、生命を脅かす心室性不整脈から保護するために、自動体外式除細動器（AED）の埋め込みが推奨されることがあります。
遺伝的不均一性
ブルガダ症候群は、心臓の不整脈を引き起こす遺伝的疾患であり、遺伝的な不均一性が特徴です。これまでに、ブルガダ症候群に関連する複数の遺伝子変異が特定されています。以下は、これらの遺伝子変異に関する主要な研究結果の概要です。
ブルガダ症候群1:染色体3p22.2上のSCN5A遺伝子の変異が原因。
ブルガダ症候群2:染色体3p22上のGPD1L遺伝子の変異によって引き起こされる。
ブルガダ症候群3および4:心電図上のQT間隔の短縮を含む表現型。染色体12p13上のCACNA1C遺伝子および染色体10p12上のCACNB2遺伝子の変異による。
ブルガダ症候群5:染色体19q13上のSCN1B遺伝子の変異による。
ブルガダ症候群6:染色体11q13上のKCNE3遺伝子の変異による。
ブルガダ症候群7:染色体11q24上のSCN3B遺伝子の変異による。
ブルガダ症候群8:染色体15q24上のHCN4遺伝子の変異による。
ブルガダ症候群9:染色体1p13上のKCND3遺伝子の変異による。
これらの研究は、ブルガダ症候群の発生において、異なる遺伝子の変異がどのように影響を及ぼすかを示しています。ただし、現在のところ、ブルガダ症候群の原因として確定的なエビデンスを有する遺伝子はSCN5Aのみです。他の遺伝子変異も関与する可能性がありますが、その役割は完全には理解されていません。この遺伝的不均一性は、ブルガダ症候群の診断と治療において重要な要素となります。
臨床的特徴
ケース1: トルコ系の41歳男性
心房細動を示し、QTc間隔は346ms。
アジマリン投与後、V1〜V2リードでのST上昇と心室頻拍が誘発された。
この患者には心停止で死亡した兄と、QTc間隔がそれぞれ360msと373msの2人の娘がいた。
ケース2: ヨーロッパ系の44歳男性
V1での顕著なST上昇、V2でのサドルバックST上昇、IIIリードでの顕著なJ波、QTcは360ms。
この患者は顔面肩甲上腕筋ジストロフィーと診断された。
母親は48歳で2回の失神エピソードを経験し、心臓突然死に至った。
父親、兄弟、子供たちはブルガダ症候群の表現型は示さなかった。
これらの症例から、ブルガダ症候群は家族歴がある場合が多いことが分かります。また、心電図上での異常なパターンと、QT間隔の短縮が重要な診断指標となります。ブルガダ症候群は、特に心房細動や心室頻拍などの不整脈と関連していることが示されており、これらの不整脈は突然死のリスクを高める可能性があります。
頻度
分子遺伝学
研究の要点
CACNA1C遺伝子の変異：研究チームは、ブルガダ症候群とSQT1症候群に関連するとされる遺伝子の変異が陰性だった2人のプロバンドで、CACNA1C遺伝子の異なる変異（G490RおよびA39V）を同定しました。
家族的発見：G490R変異を持つトルコ人のプロバンドの2人の娘も同じ変異を有していました。このことは、この変異が遺伝的に伝わる可能性を示唆しています。
QTc間隔と他の遺伝子変異：QTc間隔が長い娘（373ms）は、KCNH2遺伝子の既知のK897T多型も持っていました。これは、ブルガダ症候群やQT短縮症候群と関連する遺伝的要因が複数存在することを示唆しています。
分子遺伝学の重要性
この研究は、ブルガダ症候群とQT短縮症候群が複雑な遺伝的背景を持つことを示しています。CACNA1C遺伝子は、主に心臓のL型カルシウムチャネルをコードしており、心筋の興奮性や伝導性に影響を与えます。このような遺伝子変異の特定は、これらの症候群の診断と治療戦略の開発において重要な意味を持ちます。
さらに、この研究は、心電図異常を呈する個人において、複数の遺伝子変異が組み合わさって症状の発現に寄与している可能性があることを示しています。したがって、ブルガダ症候群やQT短縮症候群のような心電図異常症候群を理解するには、複数の遺伝子を検討することが重要です。
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
