ベッカー型筋ジストロフィー

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(更新日：2024/10/22)

疾患に関係する遺伝子/染色体領域

疾患概要

MUSCULAR DYSTROPHY, BECKER TYPE; BMD
ベッカー型筋ジストロフィー（BMD）は、デュシャンヌ型筋ジストロフィー（DMD）と同様に筋力低下と筋萎縮を引き起こす遺伝性疾患ですが、進行がゆっくりで、症状が軽いのが特徴です。BMDの発症年齢は通常12歳頃で、筋力低下は主に体幹や脚の近い部分（近位筋）に現れます。歩行ができなくなるのは思春期以降で、死亡年齢は一般的に40〜50代です。また、デュシャンヌ型と同様に、一部の患者で精神発達の遅れが見られることもあります。

この疾患はX染色体に関連するため、主に男性に発症しますが、女性の保因者（遺伝子を持っているが症状が軽い人）でも約5〜10%が筋力低下を経験します。これらの女性保因者では、ふくらはぎの肥大や筋力低下が見られることがあり、特に片側で症状が強く現れることがあります。筋力低下は子どもの頃に発症する場合もあれば、大人になるまで気づかれないこともあり、進行する場合もあれば、進行しない場合もあります。筋力低下が主に近位筋に現れるため、診断時には肢帯型筋ジストロフィーとの鑑別が必要です。また、女性保因者では、筋力低下がなくても心臓の拡張型心筋症を発症するリスクがあるため、注意が必要です。

臨床的特徴

ベッカー型筋ジストロフィー（BMD）に関連するいくつかの重要な医学的報告について説明します。

まず、BushとDubowitz（1991年）は、BMDの小児患者が全身麻酔を受けた際に、致死性の横紋筋融解症という深刻な合併症が発生したことを報告しています。横紋筋融解症は筋肉細胞が破壊される状態で、ミオグロビン尿症（筋肉の分解産物が尿に出る状態）を伴うことがあります。

さらに、Bushbyら（1991年）は、非典型的なBMDの患者に労作性（運動による）痙攣やミオグロビン尿症が見られたことを報告しています。Minettiら（1993年）も、運動後に痙攣とミオグロビン尿症を発症した2人の9歳男児を報告しており、1人は遺伝子分析でエクソン3～6の欠失が確認されました。Gospeら（1989年）やDoriguzziら（1993年）も、BMDの唯一の症状として、運動不耐性（運動に耐えられない状態）と再発性ミオグロビン尿症を報告しています。

Piccoloら（1994年）は、32歳の男性が拡張型心筋症により心臓移植を受けた後、免疫抑制治療中に血清クレアチンキナーゼ（CK）値が上昇した例を報告しています。この患者は、再調査でX連鎖性ミオパチー（筋疾患）が疑われ、筋生検と遺伝子分析でBMDの関連欠失が確認されました。

藤井ら（2009年）は、近親婚の日本人女性におけるBMDの初の真のケースを報告しています。この女性は14歳で発症し、運動不耐性、筋肉痛、大腿筋の腫脹、そしてミオグロビン尿症に伴う赤褐色の尿が見られました。遺伝子分析では、DMD遺伝子のエクソン45～55が欠失していることが確認されました。この症例は、BMDが男性だけでなく女性にも発症する可能性があることを示唆しています。

これらの報告は、ベッカー型筋ジストロフィーに関連する多様な症状や合併症、遺伝的特徴を示しており、診断と治療における重要な情報を提供しています。

その他の特徴

Zatzら（1993年）は、ベッカー型筋ジストロフィー（BMD）患者5人中4人が統合失調症や関連する精神障害を持っていることを報告しました。この観察をもとに、彼らは2つの仮説を提唱しました。1つは、精神疾患に関連する感受性遺伝子がXp21（X染色体の特定の位置）に存在する可能性、もう1つは、脳におけるジストロフィン遺伝子の異常な発現がこれらの精神障害を引き起こす可能性です。

Bardoniら（1999年）は、24人のBMD患者を対象に調査を行い、25%の患者（6人）がIQ75以下の精神発達障害を持っていることを報告しました。全体の平均IQ（FIQ）は88.2でした。精神発達障害のある6人のうち5人で、**Dp140**というジストロフィン遺伝子の調節領域に欠失が認められました。このことから、Dp140の欠失がBMD患者における認知機能障害の要因となる可能性が示されました。

Moizardら（1998年）も以前、デュシャンヌ型筋ジストロフィー（DMD）の患者において、Dp140が精神発達障害に重要であることを報告しており、BMDでも同様の関連があることが示唆されました。BMDではジストロフィンのアイソフォーム（異なるバージョン）が影響を受けるため、これらのアイソフォームの役割を理解することがDMDやBMDの精神発達障害の原因を明らかにする手がかりとなると考えられています。

これらの研究は、BMD患者における精神障害や知的障害が、脳におけるジストロフィン遺伝子の異常と関連している可能性を示唆し、特にDp140の重要性が強調されています。

マッピング

キングストンら（1983年、1984年）は、クローン化された配列**L1.28**（DXS7として指定）とベッカー型筋ジストロフィー（BMD）との関連性を発見しました。DXS7はX染色体上の特定の配列であり、Xp11.0とXp11.3の間に位置しています。彼らは、この領域がBMDとデュシャンヌ型筋ジストロフィー（DMD）との関連性を示すことを発見し、これらの筋ジストロフィーがアレリック（同じ遺伝子の異なる変異による疾患）である可能性を提唱しました。DMDとBMDの間隔は約16cM（センチモルガン）と推定されています。

また、X染色体と常染色体の転座（異なる染色体間での遺伝子の移動）が関与している女性で、DMDとBMDの重篤さが異なる症例が報告されており、これもアレリックの可能性を支持するものです。とはいえ、Kingstonら（1984年）は、BMDと色盲やXg（X染色体上の別の遺伝子）の関連を示す証拠は見出せませんでした。

一方、Roncuzziら（1985年）は、2つの家系においてBMD遺伝子座のマッピングに、X染色体連鎖のDNA多型（遺伝的変異）を使い、BMDがX染色体のXp領域に位置することを確認しました。彼らは、体細胞ハイブリダイゼーションという技術を使って、組み換え染色体の構造と連鎖位相を決定する方法を示しました。これは、例えば家族の祖父などの検体が利用できない場合に特に有用です。この技術は他のX連鎖性疾患（例：ロー症候群、ハンター症候群）や常染色体マッピングにも応用できる可能性があります。

さらに、Brownら（1985年）やFaddaら（1985年）も、RFLP（制限断片長多型解析）を用いて、BMDがXp領域に位置することを明らかにしました。これらの研究により、BMDの遺伝的基盤がXp領域に存在することが確立されました。

遺伝

ベッカー（1957年）は、大規模な親族集団におけるベッカー型筋ジストロフィー（BMD）の複数の男性患者を報告しました。これらの患者は子どもをもうけており、その家系図のパターンはX連鎖遺伝に一致していました。他の研究者も同様の家系を報告しており、BMDがX染色体に関連する遺伝性疾患であることが確認されています。

その後、1980年代に行われた分子遺伝学的研究により、BMDとデュシャンヌ型筋ジストロフィー（DMD）はアレルにおいて連鎖していることが証明されました。つまり、両者は同じ遺伝子（DMD遺伝子）の異なる変異によって引き起こされることが確認されました。

X連鎖性遅発性筋ジストロフィーには複数の型が存在し、その1つがエメリー・ドリーフュス型筋ジストロフィーです。この型は、Xq28に位置する遺伝子の突然変異によって引き起こされ、エメリンというタンパク質をコードする遺伝子が破壊されることで発症します。エメリー・ドリーフュス型筋ジストロフィーもまた、筋力低下や進行性の筋萎縮を特徴とする遺伝性疾患です。

頻度

デュシャンヌ型とベッカー型の筋ジストロフィーを併発する新生児男子は、世界で3,500～5,000人に1人の割合で生まれます。米国では毎年400～600人の男児がこの2つの疾患を持って生まれています。

診断

グリム（1984年）は、ベッカー型筋ジストロフィー（BMD）と常染色体劣性肢帯型筋ジストロフィーの区別が難しいことが、遺伝カウンセリングにおける大きな課題であると指摘しています。これら2つの疾患は症状が似ているため、正確な診断が重要です。

常染色体劣性肢帯型筋ジストロフィーの場合、症状を持つ男性の娘（女性キャリア）は、子どもがその疾患に影響を受けるリスクはほとんどありません。しかし、BMDの場合は遺伝形式がX連鎖性であるため、BMDを持つ男性の娘が息子を持つ場合、その息子の半数がBMDに影響を受ける可能性があります。

この違いを理解することは、家族に正確なリスクを伝えるために極めて重要です。

分子遺伝学

Monacoら（1988年）は、デュシャンヌ型筋ジストロフィー（DMD）とベッカー型筋ジストロフィー（BMD）の表現型の違いについて、主に遺伝子欠失の影響が異なることに注目しています。DMDでは、遺伝子の欠失がフレームシフトを引き起こすため、ジストロフィンタンパク質がほぼ完全に失われます。一方、BMDでは欠失がフレームシフトを引き起こさないため、部分的に機能する短縮型のジストロフィンが生成され、これがDMDよりも軽度な症状につながると説明しています。

Englandら（1990年）は、BMDの非常に軽度な症例について、ジストロフィン遺伝子の約5,106bp（コード領域の約半分）が欠失していることを発見しました。この患者は61歳で歩行可能で、筋肉の免疫学的分析では、短縮されたジストロフィンが正しい位置に局在していました。この発見は、ジストロフィンの中心部分を欠失しても、N末端とC末端の機能が保たれていれば、症状が軽度になる可能性を示しています。

また、Normanら（1990年）は、58のBMD家族のうち41家族（71%）でジストロフィン遺伝子の欠失を発見しました。その多くは遺伝子の中央付近で見られ、典型的なBMD症状を引き起こすことが確認されています。これらの発見により、BMDとDMDの違いが遺伝子変異の位置とフレームシフトの有無に起因していることがより明確になりました。

Passos-Buenoら（1994年）は、さらに大きな欠失（エクソン13からエクソン48まで）が軽度のBMD患者で見られたと報告しています。この欠失はジストロフィンのコード領域の50%に相当し、ロッドドメインの最大66%が欠失しても軽度の症状が維持されることがわかり、ミニ遺伝子を利用した遺伝子治療の可能性を示唆しました。

Beggsら（1991年）は、異常なジストロフィンを持つBMD患者のDNAとタンパク質データを比較し、フレーム内欠失の位置が臨床症状に影響を与えることを示しました。しかし、同じような欠失やタンパク質レベルを持っていても症状が異なる場合があり、環境や他の後天的要因も症状の重さに関与している可能性があると指摘しています。

Tuffery-Giraudら（2005年）は、BMD患者におけるスプライシング変異を報告し、エクソン・スキップが軽度の症状に寄与する可能性を示しました。このようなスプライシング変異の研究は、将来の治療法としてエクソン・スキップによる遺伝子治療の開発に役立つとされています。

これらの研究は、DMDとBMDの症状の違いが遺伝子変異のタイプや位置、ジストロフィンタンパク質の残存機能に依存することを明らかにし、遺伝子治療の進展に重要な手がかりを提供しています。

集団遺伝学

Nigroら（1983年）が南イタリアのカンパーニャ地方で行った12年間の前向き研究では、デュシャンヌ型筋ジストロフィー（DMD）の発症率が男性出生10万人当たり21.7、ベッカー型筋ジストロフィー（BMD）の発症率が3.2であることが明らかになりました。BMDの発症率はDMDの約7分の1であり、BMDは症状が軽いため、その発症率が過小評価されている可能性はありますが、この差を完全には説明できないと考えられています。また、DMD患者の38.5%、BMD患者の50%が家族性であったことも報告されています。

Mostacciuoloら（1987年）は、BMDとDMDの発生率や有病率に関する人口データを示し、それぞれの疾患における新規突然変異の割合を推定しました。これにより、両疾患の遺伝的背景と発生の仕組みがさらに明らかにされました。

歴史

ゼリウェガーとハンソン（1967年）は、ベッカー型筋ジストロフィー（BMD）に関する初期の重要な報告を行い、BMDの臨床的特徴や遺伝的背景について詳細に述べています。この報告は、BMDがX連鎖性遺伝であり、デュシャンヌ型筋ジストロフィー（DMD）よりも進行が遅く、軽度な表現型を示すことを示しました。

彼らの研究は、BMDの診断や治療に関して現在に至るまで基盤となる知見を提供しており、BMDとDMDが同じジストロフィン遺伝子の変異によって引き起こされることが後の研究で解明された際にも、この初期の報告が大きく貢献しました。

ゼリウェガーとハンソンの報告は、BMDの遺伝子診断や家系解析に役立つ情報を提供し、遺伝カウンセリングや疾患管理において重要な役割を果たしています。