疾患概要
ビョルンスタッド症候群（BJS）は、染色体2q35上のBCS1L遺伝子（603647）に発生するホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされる常染色体劣性遺伝性疾患です。このため、医学文献ではこの疾患を特定するために番号記号（#）が使用されています。
BJSの主な特徴は感音性難聴と斜頸（ピリ・トルティ）です。難聴は先天的で、患者によって重症度が異なります。一方、捻転毛（ピリ・トルティ）は、毛髪の構造異常で、毛幹が不規則な間隔で扁平になり、正常な軸から180度捻じれることにより、毛髪が非常にもろくなります。この病態は通常、小児期の早期に認められます。
ビョルンスタッド症候群は遺伝的変異により発生し、特定の症状を示すことから、医学的な診断と治療の際には遺伝的背景を考慮することが重要です。
ビョルンスタッド症候群は、ピリ・トルティ（ねじれ毛）と難聴を特徴とする遺伝性疾患で、少なくとも6つのBCS1L遺伝子変異がその原因であると判明しています。これらの変異はBCS1Lタンパク質の構造と機能を変化させ、他のタンパク質との相互作用や複合体IIIにリースケFe/Sタンパク質を付加する能力を損ないます。結果として、複合体IIIの構築が不完全となり、ミトコンドリア内にリースケFe/Sタンパク質が過剰に蓄積し、複合体IIIの活性が低下します。これにより、酸化的リン酸化の効率が正常の約60％まで低下します。
興味深いことに、ビョルンスタッド症候群では、複合体I（別の酸化的リン酸化に関与するタンパク質複合体）が正常に機能している場合よりも多量の活性酸素を産生することが観察されています。研究者らは、内耳や毛包の組織が活性酸素に特に敏感であり、これらの分子の異常な量によって損傷を受けることがビョルンスタッド症候群の特徴的な症状につながると考えています。しかし、複合体IIIの機能低下が細胞エネルギーの不足と疾患の特徴にどのように寄与しているかはまだ明確ではありません。
ビョルンスタッド症候群は、特有の毛髪の異常と聴覚障害を特徴とする希少な遺伝性疾患です。
毛髪の異常：患者は「ピリ・トルティ」（ねじれた髪）と呼ばれる状態になり、顕微鏡下で髪の束がねじれて見えます。この状態の髪はもろく、切れやすいため、通常は短毛になり、成長も遅くなります。ただし、眉毛、まつ毛、体の他の部分の毛髪は通常正常です。
毛髪異常の進行：この毛髪の異常は通常2歳以前に始まりますが、年齢と共に、特に思春期以降に改善することがあります。
聴覚障害：ビョルンスタッド症候群の患者は聴覚にも問題を抱えており、幼児期にこれが明らかになります。難聴は内耳の変化（感音性難聴）に起因し、軽度から重度まで様々です。軽度の場合は特定の周波数の音が聞こえないことがあり、重度の場合は全く聞こえないこともあります。
ビョルンスタッド症候群は遺伝的な要因によって引き起こされると考えられており、その病態メカニズムや遺伝子的背景は現在も研究が進められています。毛髪の異常と聴覚障害の組み合わせがこの症候群の診断の鍵となります。
臨床的特徴
症例報告の歴史:
Bjornstad (1965): この症候群について最初にコメントし、捻転性難聴の8例のうち、5例に神経難聴が見られたことを報告しました。
Reed (1966): さらに4例を観察しました。
RobinsonとJohnston (1967): 別の1例を報告しました。
難聴の特徴:
難聴は通常、生後1年で明らかになります。
BjornstadとReedの症例では、兄弟姉妹にも本症が見られました。
関連症状:
Crandallら（1973）は、神経感覚性難聴、頭部梨状突起による脱毛症、続発性性腺機能低下症を有する3人の男児きょうだいを報告しました。
精神発達障害:
Van Buggenhoutら（1998）は、ビョルンスタッド症候群に伴う重度の精神発達障害について言及しており、これはユニークな観察でした。
最近の研究:
Siddiqiら（2013）は、パキスタンの大家族でビョルンスタッド症候群を有する5人を報告しました。患者は生後2～3ヵ月頃に頭皮の毛髪が抜け始め、まつ毛も抜け落ちました。毛髪は色素を持たず、軸の周りにねじれていました。歯、爪、手のひら、足の裏は正常でしたが、目の色が薄く、無汗症がありました。男性は低身長で、聴力測定では進行性の感音難聴が様々な程度で見られました。
これらの報告により、ビョルンスタッド症候群は毛髪の異常と聴覚障害に加えて、稀に精神発達障害や他の身体的特徴を伴うことが示唆されています。症状の範囲と重症度は個々の患者によって異なる可能性があります。
マッピング
Lubianca Netoら（1998年）の研究
Lubianca Netoらは、ビョルンスタッド症候群の大血統（家族）を評価しました。この家系では、常染色体劣性遺伝の形式で舌小帯と舌前感音難聴が受け継がれていました。
彼らの研究により、疾患遺伝子が染色体2q34-q36にマップされることが明らかになりました。これはヒトゲノムの2番染色体の特定領域を指します。
多型遺伝子座を用いたゲノムワイド検索により、この血族で分離した疾患遺伝子とD2S434との間に連鎖が示されました。ロッドスコアはθ=0.0で最大2点4.98でした。
組換え事象のハプロタイプ解析により、疾患遺伝子はD2S1371とD2S163の間の3cm領域に位置することが示されました。
Hinsonら（2007年）の研究
Hinsonらは、2q上のビョルンスタッド症候群遺伝子座のさらに精密な遺伝子マッピングを行いました。
彼らの研究により、D2S2210とD2S2244の間の2MB領域にビョルンスタッド症候群遺伝子座が絞り込まれました。
これらの研究は、ビョルンスタッド症候群の遺伝的原因を理解するための重要な一歩であり、この疾患の正確な遺伝子マッピングに貢献しました。ビョルンスタッド症候群の遺伝子座の特定は、このまれな症候群の診断と治療のための新しい道を開く可能性があります。また、これらの研究は、遺伝病の研究方法論における多型遺伝子座の活用とハプロタイプ解析の重要性を示しています。
遺伝
頻度
原因
BCS1L遺伝子から産生されるタンパク質はミトコンドリアに存在し、細胞が食物からエネルギーを利用できる形に変換する過程に重要な役割を果たします。
ミトコンドリアでは、BCS1Lタンパク質は酸化的リン酸化プロセスの一翼を担い、このプロセスは細胞がエネルギーを得るための多段階プロセスです。
BCS1Lタンパク質は、酸化的リン酸化プロセスに関与する複合体IIIの形成に不可欠です。複合体IIIは、エネルギー産生の過程で副産物として有害な活性酸素種を産生します。
Björnstad症候群に関与するBCS1L遺伝子変異は、BCS1Lタンパク質の構造や機能を変化させ、複合体IIIの形成と機能を損ないます。これにより、酸化的リン酸化の効率が低下し、活性酸素種の産生が全体的に増加する可能性があります。
内耳や毛包の組織は活性酸素に対して特に敏感であるため、BCS1Lタンパク質の異常による活性酸素種の増加はこれらの組織に損傷を与え、ビョルンスタッド症候群の特徴的な症状につながると考えられています。
この遺伝的疾患の理解は、ミトコンドリアの機能障害と特定の臓器や組織への影響を結びつけることにより、ミトコンドリア関連疾患の研究において重要な意味を持ちます。また、BCS1L遺伝子変異とビョルンスタッド症候群との関係を理解することは、この疾患の診断や治療に役立つ可能性があります。
病因
Hinsonらの2007年の研究では、BCS1L変異が異なる臨床表現型を引き起こすメカニズムを探求し、BCS1Lタンパク質構造上の欠損部位を再検討しました。彼らは、BCS1L変異がミトコンドリアのレスピラソームアセンブリを変化させ、電子伝達鎖の活性を低下させ、活性酸素種の産生を増加させることを発見しました。活性酸素種の産生は、異なるBCS1L変異の臨床的重症度と相関していました。
この研究は、ミトコンドリアのヘテロプラスミーと組織のエネルギー要求量の変動、および活性酸素種に対する組織特異的感受性が、ミトコンドリア欠損の症状の変動性に寄与していることを示唆しています。特に、Bjornstad症候群を引き起こす変異が耳や毛の組織に影響を及ぼす理由は、これらの組織がミトコンドリアの機能、特に活性酸素種の産生に対して非常に敏感であるためと考えられます。また、アミノグリコシド系抗生物質や過度の騒音による耳毒性においても、活性酸素種のレベルの上昇が重要な役割を果たしています。ミトコンドリア病は、多くの場合、様々な毛髪の異常によって現れることが知られています。
分子遺伝学
Hinsonらは、染色体2q上のビョルンスタッド症候群の臨界領域内の44遺伝子をDNA配列決定し、BCS1L遺伝子の変異（例えば、603647.0008）をビョルンスタッド症候群の分離家族の罹患者において同定しました。これには、以前Lubianca Netoら（1998年）によって報告された家族も含まれていました。
Siddiqiら（2013年）は、パキスタン人血縁家族のビョルンスタッド症候群の罹患者5人において、BCS1L遺伝子のホモ接合性ミスセンス変異（Y301N；603647.0013）を同定しました。ただし、この変異の機能研究は行われていません。
これらの研究は、BCS1L遺伝子の特定の変異がビョルンスタッド症候群と関連していることを示しています。この症候群は、特に内耳や毛包の組織に影響を及ぼし、聴覚障害や毛髪の異常などを特徴としています。BCS1L遺伝子の変異がどのようにしてこれらの症状を引き起こすのかを理解することは、この疾患の治療や管理に役立つ可能性があります。
疾患の別名
BJS
Deafness and pili torti, Bjornstad type
Pili torti and nerve deafness
Pili torti-deafness syndrome
Pili torti-sensorineural hearing loss
PTD
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
