疾患概要
ビオチニダーゼ欠乏症は、BTD遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性の疾患です。ビオチニダーゼ欠乏症は、体内でビオチンをリサイクルすることができない遺伝性の疾患です。ビオチンはビタミンの一種で、体内のさまざまな代謝過程に重要な役割を果たしています。この疾患が未治療の場合、通常、生後数ヶ月以内に症状が現れますが、小児期の後半になってから症状が明らかになることもあります。
この状態では、ビオチニダーゼ酵素の活性が低下または消失し、ビオチンの再利用が阻害されます。これまでに、BTD遺伝子に150以上の異なる変異が確認されており、これらの変異のほとんどは酵素の単一アミノ酸を変化させるものです。これらの変化は酵素の重要な領域で起こり、その結果、酵素の活性が低下することが一般的です。
●定義と遺伝的背景
多発性カルボキシラーゼ欠乏症（MCD）: ビオチニダーゼ欠乏症はMCDの一種で、常染色体劣性遺伝による代謝異常症です。
遺伝子変異: 染色体3p25上のBTD遺伝子（609019）のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異が原因です。
●特徴と症状
主な影響: 主に皮膚および神経系に異常を引き起こします。
栄養素再利用の問題: ビオチンの再利用ができないために発症します。
●早期型と後期型: Sweetman（1981）によれば、早期型は3-ヒドロキシイソ吉草酸と3-ヒドロキシプロピオン酸の排泄量が多く、後期型と比べてビオチン濃度は正常です。
●発症の範囲
乳児期の発症: Baumgartnerら（1985）、Kalayciら（1994）によると、乳児期に発症する場合もあります。
無症状のケース: Wolfら（1997）は、ビオチニダーゼ欠乏症を持つ人の中には無症状のケースもあることを指摘しています。
この疾患はビオチンという栄養素の代謝異常に関連しており、適切な診断と治療が重要です。早期発見とビオチン補充により、症状の管理が可能です。
●症状と影響
▼重度のビオチニダーゼ欠損症: BTD遺伝子の大部分の変異は、ビオチニダーゼの活性が正常の10％以下になる重度の欠乏症を引き起こします。
重症のビオチニダーゼ欠乏症の場合、発作、筋力低下、呼吸困難、聴力や視力の低下、運動障害、運動失調（平衡感覚の障害）、皮疹、脱毛、カンジダ症（真菌感染症）などの様々な症状が引き起こされることがあります。また、この疾患に罹患した小児は成長が遅れることもあります。適切な治療により、これらの合併症を予防したり、発症している場合は症状を改善することが可能です。
▼部分的ビオチニダーゼ欠乏症: 一部の変異は、ビオチニダーゼ活性を正常の10％から30％に低下させる軽度の症状を引き起こします。
部分的ビオチニダーゼ欠乏症は、この疾患の軽症型です。治療を受けない場合、罹患した子どもは筋力低下、皮疹、脱毛などの症状を経験する可能性がありますが、これらの症状は病気や感染症、その他のストレスの時にのみ現れることがあります。
●治療の重要性
ビオチンの不足: この酵素が不足すると、ビオチンが適切にリサイクルされず、遊離ビオチンが不足します。
代謝の影響: これによりビオチン依存性カルボキシラーゼの活性が損なわれ、体内に有毒な化合物が蓄積する可能性があります。
細胞や組織への損傷: 未治療のビオチニダーゼ欠乏症は、体の多くの部分に影響を及ぼし、発育の遅れや他の健康問題を引き起こす可能性があります。
治療が行われない場合、ビオチニダーゼ欠乏症は重篤な症状や健康問題を引き起こす可能性があります。そのため、早期の診断と適切な治療が重要です。
臨床的特徴
Charlesら（1979年）は、ビオチニダーゼ欠損症が疑われる10ヶ月齢の男児のケースを報告し、ビオチンの経口投与で臨床的に劇的な改善が見られました。Lehnertら（1979年）も同様の症状を持つ10週齢の女児を報告し、ビオチンによる改善が見られました。
Bartlettら（1980年）は、複数のカルボキシラーゼの欠損を持つ小児を報告し、これらの欠損はビオチン代謝や細胞内輸送に関連していると考えられました。
Sanderら（1980年）はビオチン応答性MCD（多発性カルボキシラーゼ欠乏症）の家族を報告し、Wolfら（1983年）は遅発性多発性カルボキシラーゼ欠乏症の小児を報告しました。これらのケースは、ビオチンの腸管吸収ではなくビオチニダーゼに関連する問題を示唆しています。
ThoeneとWolf（1983年）は、若年性MCDが食事性タンパク質のビオチン残基からの遊離ビオチンの生成障害に起因する可能性を示唆しました。
Gaudryら (1983): 多発性カルボキシラーゼ欠損症患者においてビオチニダーゼ欠損が確認され、この欠損が肝臓にも存在することが示されました。
Fischerら (1982): MCD（マルチプル・カルボキシラーゼ欠損症）患者におけるプロスタグランジンE単球産生不全と免疫調節機能障害が報告され、これらの問題がビオチン投与によって改善されることが示されました。これは、アセチル-CoAカルボキシラーゼの活性障害に起因すると示唆されました。
Wolfら (1985): ビオチニダーゼ欠損症による遅発性多発性カルボキシラーゼ欠損症の小児31人の臨床像を調査し、生後約3ヶ月までに症状が現れること、初期症状として発作が最も頻繁に見られることなどが報告されました。未治療の場合、症状は徐々に悪化するが、ビオチンの大量投与で改善が見られたとのことです。
Baumgartnerら (1985): 重度のビオチン欠乏症の臨床的および生化学的な結果が、生後12日以内に起こることが観察されました。ビオチニダーゼ欠乏症患者では、正常な腸管吸収とともに、ビオチンとビオシチンの尿中損失が確認されました。
Wolfら (1985): バージニア州の州全体のスクリーニングプログラムにより、ビオチニダーゼ欠乏症の新生児2人が同定されました。これらの患児は軽度の神経症状を示し、未治療の場合、さらに深刻な症状に進行する可能性があることが示唆されました。
Taitzら (1983): ビオチニダーゼ欠損症の小児において、知能と神経運動機能が正常であったが、進行性の網膜色素上皮異形成と感音難聴、高度近視が報告されました。
喉頭喘鳴の症例
Giardiniら（1981）、Dionisi-Viciら（1988）、Tokatliら（1992）の研究では、ビオチニダーゼ欠損症の患者に喉頭喘鳴が顕著な特徴として現れていました。例えば、Tokatliら（1992）の研究では、急性痙性喉頭炎で入院した30か月の女児のケースが報告されています。この女児は、生後10、18、29ヶ月のときに気管支炎と診断され、騒がしい呼吸パターンを示していました。ビオチン治療開始後、呼吸器症状と代謝異常は速やかに改善しました。
新生児期の発症例
Kalayciら（1994）は、ビオチニダーゼ欠損症が脱毛症や脂漏性皮膚炎などの特徴的な所見なしに、新生児期の早期に発症する可能性があることを報告しています。彼らは生後1ヵ月で小児けいれんと診断された2人の患者のケースを紹介しています。
部分的ビオチニダーゼ欠損症
Suormalaら（1990）は、スイス、ドイツ、オーストリアで新生児スクリーニングによって検出された部分的ビオチニダーゼ欠損症の乳児13人と古典的ビオチニダーゼ欠損症の患者4人を比較しました。部分的ビオチニダーゼ欠損症の場合、酵素活性が一部残存していました。
無症候性の成人例
Wolfら（1997）は、新生児スクリーニングで同定された無症候性の成人2例を報告しています。これらの例では、32歳の白人男性と36歳の白人女性がビオチニダーゼ欠損症でありながら症状を示さず、食事制限や異常もなかったと記されています。
ビオチニダーゼ欠損症の臨床特徴
Tankeuら（2023）によるレビューでは、1113例のビオチニダーゼ欠損症患者の臨床的特徴が報告されています。神経系病変（67.2％）、皮膚所見（53.7％）、眼科所見（34.4％）、聴力異常（26.9％）、呼吸器症状（17.8％）が主な症状であり、多系統の所見がほとんどの患者で観察されました。
これらの研究は、ビオチニダーゼ欠損症の多様な表現型と、特に新生児期や幼児期におけるその重要な臨床的特徴を浮き彫りにしています。また、症状の有無にかかわらず、適切な診断と治療が重要であることを示唆しています。
生化学的特徴
研究の背景と方法
研究者: Hartら（1992）
研究対象: 症候学的および新生児スクリーニングで同定された68人の重度のビオチニダーゼ欠損症患者（平均正常活性の10％未満）。
研究内容: 血清中のビオチニダーゼの生化学的および免疫学的特徴の分析。
研究結果と観察
生化学的表現型: 患者は、ビオチニダーゼに対する交差反応物質（CRM）の有無、等電点集束アイソフォームの数、アイソフォームの分布頻度に基づいて、少なくとも9つの異なる生化学的表現型に分類された。
症状との関連: 発症年齢や症状の重篤度と、アイソフォームパターンやCRMの状態との間には明確な関係が見られなかった。
重要性
この研究は、ビオチニダーゼ欠損症の生化学的多様性を示しており、患者によって異なる生化学的特徴を持つことを明らかにしています。また、生化学的特徴と臨床的症状との間に直接的な関連がないことも示唆されています。これは、ビオチニダーゼ欠損症の診断と治療戦略を考える上で重要な情報です。
遺伝
この病気は、常染色体劣性遺伝の形で受け継がれます。ビオチニダーゼ欠損症の両親はそれぞれ変異した遺伝子のコピーを一つずつ持っていますが、通常、この病気による健康上の問題はありません。
頻度
ビオチニダーゼ欠乏症は、重症型と部分的型の2つの形態があります。重症型では、ビオチニダーゼの活性が極端に低く、適切な治療が行われない場合、神経系の問題、皮膚の病変、発作などの深刻な健康問題を引き起こす可能性があります。一方、部分的型では、酵素活性は低下していますが、重症型ほどの深刻な症状は通常見られません。
この疾患は、新生児スクリーニングプログラムを通じて早期に発見されることが多く、発見された場合はビオチンのサプリメントによる治療が行われます。ビオチン治療は非常に効果的で、早期に開始されると症状の進行を防ぐことができます。
原因
ビオチニダーゼ欠損症では、これらの酵素のいくつかの活動が障害され、多発性カルボキシラーゼ欠損症の一種とされています。BTD遺伝子の変異により、ビオチニダーゼの活性が低下または消失します。ビオチニダーゼの活性が正常の10％以下になると、高度ビオチニダーゼ欠損症が発症します。部分的ビオチニダーゼ欠損症は、ビオチニダーゼ活性が正常の10％から30％に低下した場合に起こります。この酵素が不足すると、ビオチンのリサイクルが行われず、遊離ビオチンが不足してビオチン依存性カルボキシラーゼの活性が損なわれ、体内に有毒な化合物が蓄積する恐れがあります。この状態が適切に治療されない場合、有毒な蓄積物がさまざまな細胞や組織にダメージを与え、前述のような症状や徴候を引き起こす可能性があります。
治療・臨床管理
この文章は、ビオチニダーゼ欠損症の臨床管理と治療に関する研究を要約しています。
Suormalaら（1990年）は、残存活性が10％以下のすべてのビオチニダーゼ欠損症患者にビオチン治療を提案しました。これは、ビオチンがこの疾患に対して効果的な治療法であるという認識に基づいています。
Tankeuら（2023年）は、ビオチニダーゼ欠損症患者1113例のレビューを行い、ビオチン治療によって89.2％の患者で臨床的改善または安定が得られたことを報告しました。MRIの所見が改善されたケースも77.8％（9例中7例）と高い割合でありました。運動失調や筋力低下などの一部の臨床症状は治療後に可逆的であることが示されましたが、難聴、視神経萎縮、知的障害などの他の症状は治療によって改善されないことが多いとされています。
これらの研究結果は、ビオチニダーゼ欠損症に対するビオチン治療の重要性を示しており、治療による改善可能性と限界を理解する上で有益です。
分子遺伝学
Pomponioら (1997): 重度のビオチニダーゼ欠損症を持つ37人の症候性小児（30人の指標症例と7人の兄弟姉妹）において、BTD遺伝子の21の異なる変異を特定しました。最も一般的な2つの変異は、del7/ins3変異とR538C（609019.0003）で、これらは60個の対立遺伝子中31個（52%）に存在しました。残りは他の19のユニークな変異でした。
Wolfら (1997): 新生児スクリーニングで同定された無症候性成人2人のビオチニダーゼ欠損症のケースで、BTD遺伝子に2つの異なるホモ接合体変異（609019.0005; 609019.0006）を特定しました。彼らは、エピジェネティックな要因が酵素欠損者の症状発現を防いでいる可能性があると結論づけました。
Pomponioら (2000): トルコ人小児におけるビオチニダーゼ欠損症のケースで、BTD遺伝子のホモ接合性および複合ヘテロ接合性変異を同定しました（609019.0001；609019.0009-609019.0011）。
Carvalhoら (2019): 新生児スクリーニングで同定されたブラジル人小児14人のビオチニダーゼ欠損症の分子検査と血清酵素検査で、2つの欠失と7つのミスセンス変異を含む9つの新規変異を特定しました。ホモ接合状態で発見されたF361V（609019.0012）は2人の患者に部分的なビオチニダーゼ欠損をもたらし、A534V（609019.0013）は1人の患者に重度のビオチニダーゼ欠損を引き起こしました。また、D444H変異（609019.0005）は7人の患者に複合ヘテロ接合で見られました。
これらの研究は、ビオチニダーゼ欠損症の遺伝的背景を理解する上で重要であり、特にビオチニダーゼ欠損症の異なる形態とその遺伝的変異を明らかにしています。
遺伝子型と表現型の関係
●研究の背景と方法
研究者: Sivriら（2007）。
研究対象: トルコ人のビオチニダーゼ欠損症患者20例（うち19例が血縁関係のある両親から生まれた）。
●研究結果と観察
変動性難聴: 11人（55%）の小児に変動性難聴が見られた。
症状と聴力: 難聴の有無に関わらず、症状の発症年齢や診断年齢、発症から診断までの期間には有意な差はなかった。
遺伝子型の相関: 難聴のある患者はすべてBTD遺伝子のヌル変異のホモ接合体であった。一方、難聴のない患者はミスセンス変異のホモ接合体であり、タンパク質の機能が残存していた。
●特筆すべき点
無症状のケース: 兄姉が罹患していたため出生後すぐに治療を受けた無症状の子供3人が、ヌル変異のホモ接合体でありながら聴力が正常だった。
●結論と治療の重要性
遺伝子型と難聴リスク: Sivriらは、ヌル型変異のホモ接合体または複合ヘテロ接合体がビオチニダーゼ欠損症の有症状患者において難聴のリスクを高めると結論付けた。
早期治療の効果: 早期の治療がビオチニダーゼ欠損症において非常に有益であると指摘しています。
この研究は、ビオチニダーゼ欠損症における遺伝子型と臨床症状の相関関係を示しており、早期診断と適切な治療が症状の予防や軽減に役立つことを示唆しています。
集団遺伝学
新生児スクリーニングでは、ビオチニダーゼ欠乏症の2つのタイプを同定します。重度のビオチニダーゼ欠乏症（血清平均活性が正常値の10％未満）と部分的なビオチニダーゼ欠乏症（血清平均活性が正常値の10～30％）。部分的ビオチニダーゼ欠乏症の小児は、長期的なストレス状況がなければ症状を示さないことが多いです（Swangoら、1998）。
Burlinaら（1988）はイタリア北東部で新生児スクリーニングプログラムを実施し、24,300人の新生児の中から1人の患児を同定しました。Dunkelら（1989）は、163,000の新生児をスクリーニングし、完全欠乏症3例と部分欠乏症12例を同定しました。
Norrgardら（1999）は、新生児スクリーニングと症状による同定された患児の遺伝的変異を比較し、2つの主要な変異が共通していることを発見しました。
Hymesら（2001）は、BTD遺伝子の変異が重篤なビオチニダーゼ欠乏症の原因であると報告しました。
Muhlら（2001）は、オーストリアで12年間にわたる全国的な新生児スクリーニングを実施し、重篤なビオチニダーゼ欠乏症患者21人と部分的ビオチニダーゼ欠乏症患者13人を同定しました。
Carvalhoら（2019）は、ブラジルでの新生児スクリーニングで119人がビオチニダーゼ欠損と同定されたと報告しました。
これらの研究は、新生児スクリーニングがビオチニダーゼ欠乏症の早期発見と治療に重要であることを示しています。また、遺伝的変異の特定は治療法や予後の理解にも寄与しています。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
