疾患概要
ブチリルコリンエステラーゼ欠損症（BCHED）は、染色体3q26のBCHE遺伝子の変異によって発症し、重症の場合は麻酔後に無呼吸を引き起こすことがあります。BCHE欠損者は、スクサメトニウム（スクシニルコリン）やミバクリウムなどの筋弛緩薬に対して感受性が高くなりますが、通常は無症状です。正常なBCHE活性を持つ人では、これらの薬剤は迅速に加水分解されて作用時間が短いのに対し、BCHEが欠如すると神経筋ブロックが長引き、無呼吸のリスクが高まります。BCHEDは主にBCHE遺伝子の変異によって引き起こされますが、肝疾患、腎疾患、栄養不良、妊娠、悪性腫瘍などの後天的要因もBCHE活性に影響を及ぼすことがあります（Delacourらによる要約、2014年）。
BCHE遺伝子には50以上の変異があり、偽コリンエステラーゼ欠損症では、コリンエステルや特定薬物への感受性が高まります。これらの変異は、プソイドコリンエステラーゼ酵素のアミノ酸を置換し、異常な酵素を生じさせることがあります。また、酵素の産生を妨げる変異も存在します。機能的な酵素の欠乏は、体内でコリンエステル系薬剤の分解能力を低下させ、薬効が異常に長引く原因となります。
偽コリンエステラーゼ欠損症は、偽コリンエステラーゼ（ブチリルコリンエステラーゼ）という酵素の活性が低下または欠如する遺伝的状態です。この酵素は、体内で特定の薬物の分解に関与しています。
疾患の特徴と影響
薬物感受性の増加: 特定の筋弛緩薬、特にサクシニルコリンやミバクリウムに対する感受性が亢進します。
筋肉の弛緩作用: これらの薬剤は、全身麻酔時に筋肉を弛緩させるために使用されますが、偽コリンエステラーゼ欠損症の人では、通常より長く筋肉が弛緩した状態が続きます。
呼吸支援の必要性: 薬剤が体内から完全に排出されるまでの間、機械的人工呼吸による支援が必要になることがあります。
その他の影響
局所麻酔薬や農薬への感受性: プロカインなどの局所麻酔薬や特定の農薬に対する感受性も高くなることがあります。
発見のタイミング: 通常、偽コリンエステラーゼ欠損症は、異常な薬物反応が起こるまで発見されないことが多いです。
診断と管理
診断: 偽コリンエステラーゼの活性を測定する血液検査によって診断されます。
管理: 麻酔前の評価において、患者や家族の麻酔歴を確認することが重要です。また、手術計画時には偽コリンエステラーゼ欠損症を考慮し、必要に応じて代替薬の使用や追加の呼吸支援を準備することが望ましいです。
この疾患は、麻酔科医にとって重要な考慮事項であり、患者にとっては手術や特定の薬物療法に関連するリスクを理解する上で重要です。
臨床的特徴
臨床的特徴
ホモ接合体の影響: ホモ接合体の個体では、suxamethonium投与後に長時間の無呼吸が持続することがあります。
酵素活性: 血清中の偽コリンエステラーゼ（プソイドコリンエステラーゼ）活性が低下し、その基質への反応が非典型的になります。
麻酔薬以外の影響: 筋弛緩剤がない場合、ホモ接合体の個体に不利な点はありません。
遺伝子型の同定
ジブカイン数: 通常型、中間型、非定型型の3つの遺伝子型を同定するために使用されます（Kalow and Genest, 1957）。
サイレント遺伝子とフッ化物阻害遺伝子: これらの対立遺伝子はサイレント対立遺伝子とフッ化物によって阻害される対立遺伝子で、特定の遺伝子型を同定するために使用されます。
表現型の多様性
異質性: サイレントコリンエステラーゼ遺伝子の異質性はRubinsteinら（1970）によって示されました。
感受性の多様性: 感受性の高い遺伝子型を持つ被験者の中には、無呼吸が2〜3時間続くものもいれば、他の感受性の高い遺伝子型では無呼吸期間が短いものもあります（Lehmann and Liddell, 1972）。
重要性
suxamethonium感受性は、外科手術時の麻酔管理において重要です。特に、麻酔前の患者評価において、この遺伝的傾向に関する情報を考慮することが重要です。また、感受性の高い遺伝子型を持つ患者では、筋弛緩薬の代替品の使用や、術後の呼吸支援の準備が必要になる場合があります。このような遺伝的傾向の把握は、患者の安全を確保するために不可欠です。
遺伝
保因者の両親: 疾患を持つ子供の両親は、通常は症状を示さない保因者です。これは彼らが変異遺伝子のコピーを1つずつ持っているが、もう1つの正常なコピーが病気の発症を防いでいるためです。
遺伝のメカニズム: 子供が疾患を発症するためには、両親からそれぞれ変異遺伝子のコピーを1つずつ受け継ぐ必要があります。この場合、子供の細胞は変異遺伝子の2コピーを持ちます。
保因者の特性: BCHE遺伝子の変異を持つ保因者は、ブチリルコリンエステラーゼ酵素の活性が低下している可能性があります。これは、体外に排出されるコリンエステル系薬剤の代謝に影響を与え、通常よりも排出に時間がかかる場合があります。
症状の有無: 保因者は通常、疾患の徴候や症状を示しません。しかし、特定の状況下で、例えば特定の麻酔薬剤（スクシニルコリンなど）の使用時に、変異遺伝子の影響が顕著になる場合があります。
BCHE遺伝子の変異によるこの疾患の診断は、特に麻酔を受ける患者にとって重要で、遺伝カウンセリングや遺伝的検査を通じて適切なリスク評価が行われるべきです。遺伝的な背景に基づいた個別化された医療介入が、患者の安全性を高めるために不可欠です。
頻度
発生頻度: シュードコリンエステラーゼ欠損症は、およそ3,200人から5,000人に1人の割合で発生するとされています。この頻度は一般人口の中での平均的な発生率を示しており、特定の人口集団ではこの頻度が異なる可能性があります。
特定集団での高頻度: この状態は、ペルシャ系ユダヤ人やアラスカ先住民などの特定の集団でより一般的に見られます。遺伝的な要因や集団内の遺伝的均質性が、このような特定集団での発生率の違いを説明する可能性があります。
原因
偽コリンエステラーゼ欠損症を引き起こすBCHE遺伝子の変異には、酵素が正常に機能しないようにする異常なものや、酵素の産生を妨げるものがあります。この酵素が機能しない場合、体はコリンエステル系薬剤を効率よく分解する能力を失い、その結果薬効が異常に長く続くことがあります。
偽コリンエステラーゼ欠損症は遺伝的な原因以外にも発生することがあり、この場合は後天性偽コリンエステラーゼ欠乏症と呼ばれます。この状態は遺伝せず、次世代に受け継がれることはありません。後天性偽コリンエステラーゼ欠乏症は、腎臓や肝臓の病気、栄養失調、大やけど、がん、特定の薬物などによっても引き起こされることがあります。
診断
形質酵素活性の低下: BCHE遺伝子の変異は、ブチリルコリンエステラーゼ酵素の活性を低下させることが知られています。この酵素は、筋弛緩剤として使用されるスクシニルコリンのような薬剤の分解に関与しており、活性が低いとこれらの薬剤が期待通りに作用しない可能性があります。
麻酔処置への影響: BCHE遺伝子の変異を持つ個体は、麻酔処置を受ける際に特別な注意が必要です。通常より長い筋弛緩の持続、または予期せぬ反応が発生する可能性があるため、これらの患者には標準的な麻酔プロトコルが適していない場合があります。
変異検出アプローチ: BCHE遺伝子の変異体を特定するために、変異検出のアプローチが用いられてきました。これには遺伝子配列の分析や、特定の変異の検出を目的とした分子生物学的手法が含まれます。
診断の重要性: BCHE遺伝子の変異の診断は、麻酔処置を受ける前のリスク評価において重要です。これにより、麻酔薬の選択や投与量の調整が可能になり、患者の安全を確保することができます。
この研究は、BCHE遺伝子変異の診断が臨床的にどのように重要であるかを示しており、遺伝的な要因に基づいた個別化医療の必要性を強調しています。特に、遺伝的な要因が麻酔薬の反応性に大きな影響を与える可能性があるため、適切な診断と管理が不可欠です。
分子遺伝学
McGuireら（1989）は、非典型的なジブカイン耐性BCHE表現型が、BCHE遺伝子のD70G変異によって引き起こされることを発見しました。この変異は、サクシニルコリンとミバクリウムの加水分解を妨げ、遷延性無呼吸を引き起こす可能性があります。
Nogueiraら（1989, 1990）は、サクシニルコリンに対する過剰反応を引き起こすBCHE遺伝子のフレームシフト変異を特定しました。
Bartelsら（1992）は、K変異表現型の基となるBCHE遺伝子のA539T置換を同定しました。この変異は、血清ブチリルコリンエステラーゼ活性を30％低下させますが、サクシニルコリンとミバクリウムに対する反応は通常と異なりません。
Primo-Parmoら（1996）は、サクシニルコリンに対する感受性が増加した患者から、BCHE遺伝子の複数のサイレント対立遺伝子を同定しました。
Yenら（2003）は、サクシニルコリン後無呼吸により選別された患者から、BCHE遺伝子変異に起因する原発性低コリンエステラーゼ血症の症例を同定しました。最も一般的な遺伝子型異常は、ジブカインとK変異体の複合ホモ接合体でした。
これらの発見は、BCHE遺伝子の変異がサクシニルコリンなどの薬剤に対する体の反応にどのように影響するかを明らかにしています。
歴史
ブチリルコリンエステラーゼの発見
研究の成果: Kalow（1962年）による研究では、ブチリルコリンエステラーゼの活性に遺伝的な変異があり、これが筋弛緩薬スクシニルコリンの加水分解の障害を引き起こすことが発見されました。
影響: この発見は、薬物の代謝や薬剤感受性に遺伝的要因が大きく関与していることを示し、薬理遺伝学の分野に大きな刺激を与えました。
N-アセチル化の研究
研究の成果: Evansら（1960年）は、N-アセチル化における遺伝的変異が薬物代謝に影響を与えることを観察しました。
影響: この研究は、N-アセチルトランスフェラーゼによる薬物代謝の遺伝的変異が、薬物の半減期や血漿中濃度に顕著な影響を及ぼすことを示しました。
薬理ゲノミクスへの発展
Weinshilboum（2003年）: これら2つの歴史的な例をもとに、遺伝と薬物反応についての概説を行いました。
Evans and McLeod（2003年）: 薬物体質、薬物標的、副作用の観点から、薬理ゲノミクスをより広く論じています。
これらの研究は、薬剤の安全性と効果を個々の患者に合わせて最適化するための、個別化医療の基盤を築く上で非常に重要です。また、薬理遺伝学や薬理ゲノミクスの分野におけるさらなる研究の契機となりました。
集団遺伝学
Lubinら（1971）は、2,317人のグループで自動スクリーニング法を用いてBCHEのヘテロ接合体頻度を調査し、白人の間で男女比が1.85対1であることを発見しました。
Gutscheら（1967）によると、プソイドコリンエステラーゼの欠損はアラスカ・エスキモー人において異常に多く、Scottら（1970）は血清コリンエステラーゼ欠損の遺伝子頻度が10%を超えるエスキモー集団において、様々な年齢での正常酵素レベルとヘテロ接合体クラス、ホモ接合体クラスの重複の程度を測定しました。Scott and Wright（1976）によれば、3つの異なる推定される対立遺伝型形式が1つの小規模エスキモー集団で見つかりました。
Manoharanら（2006）は、インドのVysyaコミュニティからの226の血漿サンプルを検査し、9人の無関係な個体がBCHE活性を持たないことを発見しました。DNA配列決定により、これらのサイレントBCHEサンプルはすべて、BCHE遺伝子のミスセンス変異（L335P; 177400.0014）のホモ接合体であることが明らかになりました。著者らは、ヴィーシャ人社会におけるホモ接合性サイレントBCHEの頻度が24人に1人（4%）であり、これは欧米の集団で観察される頻度の4,000倍であると指摘し、ヴィーシャ人がインドの人口の約16%を占めていることを示しました。
疾患の別名
Cholinesterase II deficiency
Deficiency of butyrylcholine esterase
Pseudocholinesterase E1 deficiency
Succinylcholine sensitivity
Suxamethonium sensitivity
ブチリルコリンエステラーゼ欠損症
コリンエステラーゼII欠損症
ブチリルコリンエステラーゼ欠損症
シュードコリンエステラーゼE1欠損症
サクシニルコリン過敏症
サキサメトニウム過敏症
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
