疾患概要
バルデー・ビードル症候群-2（BBS2）は、染色体16q13上のBBS2遺伝子（606151）の変異により引き起こされる常染色体劣性疾患です。以下にその主な特徴をまとめます。
臨床的特徴：
BBS2は、網膜変性、多指症、腎疾患、性腺機能低下、肥満、異形、および認知障害などを含む多様な症状を特徴とします（Innes et al.）。
疾患の頻度：
BBS2遺伝子の変異は、BBS症例の約8％を占め、BBSにおける3番目に頻度の高い原因とされています（Zaghloul and Katsanis, 2009）。
遺伝的不均一性：
BBSは遺伝的に不均一な疾患であり、その全体的な表現型や遺伝的異質性については、BBS1（209900）の記述が参考になります。
BBS2の理解は、BBSという複雑な遺伝的疾患の全体像を理解する上で重要な一部です。BBSには様々な遺伝子変異が関与しており、それぞれが独自の臨床的特徴を持ちますが、共通する症状も多くあります。BBS2の特定は、BBSの病態メカニズムの解明に貢献し、将来的な治療法の開発に向けた研究の一助となります。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
Kwitek-Blackら（1993年）の研究
対象: イスラエルのネゲヴ地域の近交系ベドウィン家系。
発見:
9人の罹患者は全員多指症と精神発達障害を有していた。
8人は網膜色素変性症を有していたが、9人目は年齢のため評価不可。
肥満が多くの患者で見られた。
男性では性器低位症がみられた。
2人は片側性腎低形成であった。
Elbedourら（1994年）の研究
対象: イスラエルのネゲヴ地方のベドウィン家系。
発見:
心エコー検査で3人の患者に拡張型心筋症、二尖大動脈弁、心房中隔欠損が確認された。
超音波検査でほとんどの患者に腎臓の欠損が確認された。
Bealesら（1997年）の研究
対象: 様々な民族の18のBBS家系。
発見:
17％（3人）が染色体16q21（BBS2）に関連していることを観察。
BBS2に関連する罹患者は両親より有意に背が低かった。
Sheffieldら（1994年）の研究
発見:
BBS2とBBS3を持つベドウィン家系の臨床的特徴は非常に類似している。
両系統の罹患者はすべて軸後性多趾症を示した。
同一の表現型はリガンド-レセプター複合体や共通の生化学的経路に関与するタンパク質の関与で説明される可能性。
これらの研究は、BBSの診断、治療、および遺伝カウンセリングにおいて重要な情報を提供し、BBSの臨床的特徴の多様性と複雑さを示しています。特にBBS2に関連する特徴は、患者の管理と治療計画の策定において重要な役割を果たします。
マッピング
既知の網膜症遺伝子座の除外：
2つの大規模なベドウィン家系で、既知の常染色体網膜症遺伝子座を除外するアプローチを取りました。
ゲノムワイドな連鎖検索：
短タンデム反復多型（STRP）を用いて、ゲノムワイドな連鎖検索を実施しました。
BBS遺伝子座の同定：
このアプローチにより、BBS遺伝子座が染色体16q21にマッピングされ、マーカーD16S408との連鎖が確認されました。
連鎖の統計分析：
D16S408と疾患表現型との2点連鎖について最尤計算を行い、θ=0.0でZ=4.2、マルチローカスロッドスコアは5.3という結果が得られました。
ホモ接合性マッピングの有用性の証明：
すべての罹患個体でD16S408の同じ対立遺伝子のホモ接合性が確認され、連鎖がさらに裏付けられました。
異なる家系での連鎖の除外：
別のベドウィン部族出身のBBSを持つ家系では、D16S408を中心とする20cMの区間で16番染色体のマーカーとの連鎖が除外されました。
BBS遺伝子座の命名：
16番染色体上の遺伝子座はBBS2、16番染色体以外の遺伝子座はBBS1と命名されました（McAlpine, 1994）。
この研究は、BBSの遺伝的背景を解明する上で重要な一歩であり、ベドウィン家系を用いたホモ接合性マッピングの有用性を示しました。また、BBSが複数の遺伝子座によって引き起こされる遺伝的に不均一な疾患であることを示しています。
遺伝
両親からの遺伝子: 常染色体劣性疾患では、患者は両親から病気を引き起こす遺伝子の変異をそれぞれ1つずつ受け継いでいます。両親は通常、変異遺伝子の保因者であり、症状を示さないことが多いです。
発症の確率: 両親が変異遺伝子の保因者である場合、子どもが疾患を発症する確率は25%（4分の1）です。
家族歴のパターン: 家族内での疾患の発生は、兄弟間で見られることが多く、両親や遠縁の親戚には発症例が少ないことが特徴です。
分子遺伝学
西村ら（2001年）の研究
研究内容: BBS2遺伝子の同定と変異の検出。
方法: 物理的マッピングと配列解析。
発見:
2つのBBS家系でBBS2遺伝子のホモ接合体変異（606151.0001-606151.0002）を検出。
18人のBBSプロバンドでBBS2遺伝子の直接塩基配列決定を行い、1人の患者にホモ接合体切断変異を同定。
Katsanisら（2001年）の研究
研究内容: BBS2およびBBS6の変異についてのスクリーニング。
方法: 163のBBS家系のコホートのスクリーニング。
発見:
6つのBBS血統でBBS2変異が独立して障害と分離。
8つの血統でBBS2の変異が1つの対立遺伝子にのみ存在。
4つの血統で3つの変異対立遺伝子を検出。
「3アレル遺伝」という新しい遺伝様式の提唱。
Laurierら（2006年）の研究
研究内容: バルデー・ビードル症候群の拡大血族の同定と遺伝子変異の分析。
発見:
1人の兄弟姉妹にBBS2のホモ接合体変異（G139V; 606151.0017）が検出。
他の3人の兄弟姉妹でBBS10のホモ接合体変異を検出。
1人の兄弟姉妹でBBS10の複合ヘテロ接合体変異を検出。
トライアルレリズムの証拠はなし。
総合的な見解
これらの研究は、BBS2遺伝子の変異がBBSの発症において重要な役割を果たしていることを示しています。特に、BBS2とBBS6、またはBBS2とBBS10といった複数の遺伝子の変異がBBSの表現型に影響を与える可能性があります。Katsanisらの「3アレル遺伝」という概念は、BBSのような複雑な遺伝疾患の遺伝様式を理解するための新しいアプローチを提供します。これらの発見は、BBSの診断と遺伝カウンセリングにおいて重要な意味を持ちます。
遺伝子型と表現型の関係
3番染色体遺伝子座（BBS3）：4肢すべての多指症と関連していることが観察されました。
15番染色体型（BBS4）：多指症は主に手に限定されることが多いと報告されています。また、このタイプは早期発症の病的肥満と関連しているとされています。
16番染色体型（BBS2）：BBSの「痩せ型」の末端を示すとされています。
これらの結果は、BBSの異なる遺伝子型が特定の臨床症状とどのように関連しているかを示しており、BBSの症状における遺伝的な多様性を浮き彫りにしています。BBSの診断と治療において、これらの遺伝子型と表現型の相関は重要な情報を提供しています。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
