バーター症候群4a型

Bartter syndrome, type 4a　バーター症候群4a型 602522 AR　3　

バーター症候群IV型（Bartter syndrome type 4A with sensorineural deafness；BARTS4A ）は、BSND遺伝子の変異により引き起こされる遺伝性の疾患で、これまでに12以上の変異が確認されています。この病型は出生前、または出生直後に重篤な健康障害を引き起こし、時には生命を脅かすこともあります。また、罹患者は内耳の異常による感音難聴を伴うため、「感音難聴を伴う出生前バーター症候群」とも呼ばれています。

BSND遺伝子の変異は、ClC-KaおよびClC-Kbチャネルの機能を制御するバルチンの能力に影響を与えます。これらの変異の一部はチャネルが細胞膜に到達しないようにし、他の変異はチャネルが細胞膜に到達することを可能にするものの、イオンを適切に輸送する機能を損ないます。このため、腎臓は塩分を正常に再吸収することができず、過剰な塩分が尿から失われて塩分喪失症を引き起こします。これにより、体内のイオンバランスが乱れ、発育不全、脱水、便秘、多尿などのバーター症候群の主な症状が引き起こされます。また、内耳でのClC-KaおよびClC-Kbチャネルの機能低下が、難聴の原因となります。バーター症候群IV型の理解と治療には、これらの遺伝子と関連する生化学的経路の詳細な研究が必要です。

バーター症候群は、腎障害の一種であり、体内のカリウム、ナトリウム、塩化物などの電解質の不均衡を引き起こします。この疾患にはいくつかの特徴的な症状や様々な型があります。

バーター症候群の主な特徴

多羊膜症: 出生前に発症することがあり、胎児を取り囲む羊水の量が増加することが原因で、早産のリスクが高まります。
成長障害: 乳幼児期には、成長の遅れや体重増加の不足（failure to thrive）が見られます。
電解質の不均衡: 尿中に塩分が過剰に失われるため、脱水、便秘、多尿などが起こります。
高カルシウム尿症: 尿中に大量のカルシウムが失われ、骨減少症や腎石灰沈着症を引き起こす可能性があります。
低カリウム血症: 血液中のカリウム濃度が低下し、筋力低下、けいれん、疲労などを引き起こすことがあります。
感音性難聴: まれに、内耳の異常により難聴が発症することがあります。
バーター症候群の型

バーター症候群は、主に発症年齢と重症度に基づいて、いくつかの異なる型に分類されます。

出生前バーター症候群: しばしば重篤で、生命を脅かすことがあります。I型、II型、IV型がこれに含まれます。
古典的バーター症候群: 幼児期に発症し、重症度は比較的低い傾向があります。III型がこれに該当します。
IV型バーター症候群: 感音性難聴を伴う出生前バーター症候群としても知られています。
遺伝的原因が明らかになるにつれ、この疾患は関連する遺伝子に基づいてさらに細分化されることがあります。バーター症候群は遺伝性の疾患であり、適切な治療と管理によって、患者の生活の質を向上させることができます。

感音性難聴を伴う新生児バーター症候群4A型（BARTS4A）は、染色体1p32に位置するBSND遺伝子（606412）のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされる可能性があることが示されているため、この項目には番号記号（#）が使用されています。

バーター症候群は、常染色体劣性遺伝の疾患群で、顕著な塩分消耗、低カリウム代謝性アルカローシス、高カルシウム尿症を伴います。この疾患群は、ヘンレのループの太上行枝（TAL）における塩化ナトリウムの再吸収障害によって生じます。これは、濾過された食塩の約30％が通常この部分で再吸収されるためです（Simonら、1997）。

BARTS4Aの患者は、新生児期に典型的に多乳汁分泌症と低出生体重の早産を呈し、生命を脅かす脱水症を発症することがあります。一方、古典的なバーター症候群（BARTS3, 607364を参照）の患者は、生涯の後半に発症し、散発的に無症状または軽度の症状を示すことがあります（Simonら、1996およびFremont and Chan, 2012による要約）。

バーター症候群は遺伝的な多様性を持ち、様々な遺伝子の変異によって引き起こされるいくつかの異なる型があります。これらの型は、関連する遺伝子や症状の違いにより区別されます。

バーター症候群の遺伝的多様性

バーター症候群1型（601678）
ブメタニド感受性Na-K-2Cl共輸送体NKCC2（SLC12A1；600839）の機能喪失型変異が原因です。

バーター症候群2型（241200）
ATP感受性カリウムチャネルROMK（KCNJ1；600359）の機能喪失型変異が原因です。

バーター症候群4A型（602522）
感音難聴を伴い、BSND遺伝子（606412）の変異によって引き起こされます。

バーター症候群4B型（613090）
感音難聴を伴い、CLCNKA遺伝子（602024）とCLCNKB遺伝子（602023）の同時変異が原因です。

常染色体優性低カルシウム血症-1型バーター症候群（601198）
CASR遺伝子（601199）の変異によって起こります。

ギテルマン症候群（GTLMN; 263800）
これはバーター症候群の軽症型と呼ばれることが多く、チアジド感受性ナトリウム-塩化物共輸送体SLC12A3（600968）の変異が原因です。

これらの遺伝的な変異は、患者の電解質バランスに影響を与え、多様な症状を引き起こします。特定の型のバーター症候群の診断と治療は、それぞれの遺伝子変異の理解と遺伝的検査に依存しています。

Seyberthら（1985）は、バーター症候群の小児変型について報告しました。この症候群は、母体の多汗症、早産、出生後の多尿、低カリウム血症、低クロル血症性代謝性アルカローシスなどの特徴を伴い、典型的な外見を示すことがあります。特に、乳児の中には突出した額、下垂した口を持つ三角形の顔貌、大きな眼球と耳介を持つ者もいました。

Landauら（1995）は、バーター症候群の幼児変型と感音性難聴を合併した5人の子供を観察しました。3例では、典型的な電解質不均衡と顔貌が新生児期に発見され、難聴は生後1ヵ月で発見されました。Shalevら（2003）は、Landauらによって報告された家系の13人の罹患者を評価しましたが、持続的な高カルシウム尿や腎石灰沈着、早期の腎機能悪化は一様に認められませんでした。

Jeckら（2001）は、1p31との連鎖を示す低カリウム血症性塩類喪失性尿細管症の6血族8人の臨床所見を報告しました。症状には均質で、多血症に起因する早産、重篤な腎性塩類喪失、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン軸の刺激、低カリウム血症性アルカローシス、高プロスタグランジンE尿症などがありました。患者はカリウム浪費、尿濃縮不能、慢性腎不全を発症し、全例に重度の筋緊張低下、運動遅延、完全感音難聴が見られました。インドメタシンへの反応は不良でした。

Miyamuraら（2003）は、先天性感音難聴のある日本人男性のバーター症候群の診断事例を報告しました。この男性は、疲労感、両足のしびれと脱力感、多飲多尿を呈していましたが、小児期に多尿を伴う多飲症があったと報告されていました。この患者は、コスタリカの出生前発症のバーター症候群（601678）の小児で報告されているような特異な顔貌を示し、血漿レニン活性、アルドステロン、アンジオテンシンII、バソプレシン濃度が上昇し、尿濃縮能が低下していました。腹部X線検査で腎石灰沈着が認められたが、高カルシウム尿症や腎結石の既往はなかった。両親ともにバーター症候群の臨床症状はなく、聴力検査では年齢と一致した中等度の難聴が認められました。これは日本におけるバーター症候群の最初の症例報告であると述べられています。

Brennanら（1998年）は、Landauら（1995年）が以前に報告した血縁者において、DNAプーリング戦略を用いたゲノムワイド連鎖スクリーニングを実施しました。この研究では、感音性難聴を伴うバーター症候群が染色体1p31に連鎖していることが証明されました。彼らは、腎臓特異的なクロライドチャネルをコードするCLCNKAとCLCNKB遺伝子（1p36にマッピングされている）や、アミロリド感受性Na(+)-H(+)アンチポーター（SLC9A1；107310）をコードする遺伝子（1p36.1-p35にマッピングされている）を除外しました。この家族における所見は、バーター症候群の遺伝的不均一性を示しています。また、バーター症候群に伴う難聴が5つの異なる兄弟関係にある個体（うちいくつかは中等度の遠縁）で同じハプロタイプのマーカーに共集合していることは、この症候群が単一遺伝子の多面的影響によるものであることを示唆しています。

Vollmerら（2000年）もまた、感音性難聴を伴う出生前のバーター症候群を持つ9つの血族において1p31への連鎖を証明しました。彼らは重要な疾患領域をマーカーD1S2661とD1S475の間にある4.0-CMの領域に絞り込みました。これらの研究は、バーター症候群における遺伝的変異とその位置をより詳細に理解するのに貢献しています。

常染色体劣性遺伝は、特定の遺伝的状態や疾患が遺伝するパターンの一つです。この遺伝のパターンにおいて、個人が疾患を発症するためには、両親から受け継いだ遺伝子の両方のコピーに変異が存在する必要があります。以下はその主な特徴です：

遺伝子のコピー: 両親それぞれが変異した遺伝子の一つのコピーを持っており、子供に2つのコピーを受け継ぐと、その子供は疾患を発症します。

発現の確率: 両親がそれぞれ変異遺伝子の一つのコピーを持っている場合、彼らの子供が疾患を発症する確率は一般に25%（4分の1）です。

症状の有無: 通常、変異遺伝子の一つのコピーを持つ両親は、疾患の徴候や症状を示しません。これは彼らが「保因者」として知られているためで、症状を発現するには2つの変異コピーが必要です。

家族歴: この遺伝のパターンでは、特定の疾患が家族内で発現する可能性があるにもかかわらず、両親に症状が現れないことがあります。

常染色体劣性遺伝の疾患は、遺伝カウンセリングによって家族歴の評価やリスク評価が行われることが一般的です。これにより、将来の子供が疾患を発症するリスクを理解し、適切な情報に基づいた決定を下すことができます。

この疾患の正確な有病率は不明ですが、全世界でおよそ100万人あたり1人が罹患していると推測されています。特に、コスタリカとクウェートでは他の地域に比べてこの疾患の発生が多いことが知られています。

バーター症候群は、少なくとも5つの遺伝子の変異によって引き起こされる疾患です。それぞれのタイプに対応する遺伝子とその役割は以下の通りです：

I型バーター症候群はSLC12A1遺伝子の変異によって起こります。この遺伝子は腎臓での塩分再吸収に関与しています。
II型はKCNJ1遺伝子の変異によるもので、この遺伝子も腎臓の塩分輸送に関わっています。
III型バーター症候群はCLCNKB遺伝子の変異が原因です。この遺伝子も同様に腎臓における塩分再吸収の調整に関与しています。
IV型はBSND遺伝子の変異、あるいはCLCNKA遺伝子とCLCNKB遺伝子の変異の組み合わせによって引き起こされます。
これらの遺伝子は正常な腎機能に不可欠で、それぞれの遺伝子から産生されるタンパク質は、腎臓における塩分の再吸収に重要な役割を果たしています。これらの遺伝子のいずれかに変異が生じると、腎臓の塩分再吸収能力が障害され、過剰な塩分が尿中に失われることになります。これは塩分消耗症と呼ばれ、カリウムやカルシウムなどの他のイオンの再吸収にも影響を及ぼし、体内のイオンバランスの不均衡を引き起こします。これがバーター症候群の主な特徴となります。

また、バーター症候群の一部の患者では、遺伝的原因がまだ明らかになっていないため、研究者たちはこの疾患に関連する可能性のある他の遺伝子を探し続けています。

分子遺伝学の研究により、感音性難聴を伴うバーター症候群とBSND遺伝子の変異との関連が明らかになっています。

Birkenhagerら（2001年）は、感音性難聴を伴うバーター症候群の10家族でBSND遺伝子に7つの異なる変異を特定しました。彼らは、フランキングマーカーD1S2661とD1S475の間の4cMの区間にまたがる複合YAC/BACコンティグを作成し、重要な遺伝的区間を特定しました。トルコ系の家族間でハプロタイプの共有が確認され、900kb未満の区間に絞り込まれました。この区間内にBSND以外の10遺伝子が同定されたが、変異はBSND遺伝子にのみ見られました。

宮村ら（2003年）は、先天性感音難聴と軽度のバーター症候群を持つ日本人男性でBSND遺伝子のミスセンス変異（G47R）のホモ接合性を同定しました。彼の両親はこの変異のヘテロ接合体でした。

Riazuddinら（2009年）は、DFNB73と命名された非シンドローム性難聴の3つのパキスタン人家族で、BSND遺伝子のミスセンス変異（I12T）のホモ接合性を特定しました。この変異は、重度の感音性難聴と軽度の腎機能障害を引き起こすことが示されました。

これらの研究は、BSND遺伝子の変異が感音性難聴を伴うバーター症候群の原因であることを示しており、この遺伝子の変異が腎臓と内耳の機能にどのように影響を与えるかについての理解を深めています。

Aldosteronism with hyperplasia of the adrenal cortex
Bartter disease
Bartter’s syndrome
Juxtaglomerular hyperplasia with secondary aldosteronism
副腎皮質過形成を伴うステロイド中毒症
バーター病
バーター症候群
二次性アルドステロン症を伴う糸球体過形成

www.omim.org/entry/602522