疾患概要
また、患者の中には、ACTB遺伝子の変異だけでなく、染色体7p22のより広範な領域が欠けているケースもあります。このような場合は、いくつかの遺伝子が連続して失われる「連続遺伝子欠失症候群」に該当します。
Baraitser-Winter症候群（BRWS）は、以下の特徴を持つ珍しい発達障害です。
多指症：手足に余分な指がある状態。
広い鼻：先端が大きく、根元が突出した特徴的な鼻。
先天性非ミオパシー性眼瞼下垂症：筋肉病ではないが、生まれつきのまぶたの下垂。
隆起した後頭縫合：頭蓋骨の縫合部分が隆起している。
アーチ型眉毛：特徴的な形状の眉毛。
虹彩または網膜コロボーマ：虹彩や網膜に欠損がある。
感音性難聴：内耳の障害による聴覚障害。
肩甲帯筋の過緊張と進行性関節硬直：筋肉が過度に緊張し、関節が硬くなる。
前後方向の重症度勾配を伴う多毛症：体毛が異常に多く、重症度が体の前後で異なる。
裂頭症や神経性異所症：まれに、脳や神経の異常が見られる。
その他、一部の症例では口唇口蓋裂、外反母趾、先天性心疾患、腎管異常が見られます。時間の経過と共に小頭症が発現することもあります。筋病変や先天性関節裂孔を伴うこともあります。知的障害とてんかんの重症度は様々で、中枢神経系の異常と密接に関連しています。
Di Donatoら（2014年）とVerloesら（2015年）によると、BRWSはFryns-Aftimos症候群や脳前頭顔面症候群と同じ臨床的実体を示す可能性があります。この症候群の表現型は非常に多様です。
疾患の別名
Cerebro-frontofacial syndrome, type 3
Fryns-Aftimos syndrome
Iris coloboma with ptosis, hypertelorism, and mental retardation
遺伝的不均一性
臨床的特徴
BaraitserとWinter (1988)の研究：
症状： 虹彩コロボーマ、両側眼瞼下垂、過眼球症、広鼻甲介、顕著な上瞼ひだ、低身長、精神遅滞。
患者： 血縁関係のない両親を持つ女児。
その他： Riviereら（2012）は、この症例がBaraitser-Winter症候群ではない可能性を示唆しています。
FrynsとAftimos (2000)の研究：
症状： 頭蓋顔面異形、浮腫、頭蓋骨前頭部の狭小化、弓状眉、両側眼瞼下垂、三頭筋頭頂、広い鼻根部と鼻梁、過蓋咬合など。
身体的特徴： 短く幅広い頸、網目状の皮膚、低い後方髪の生え際など。
症状の進行： 新生児期の浮腫、体重減少、幼児期に複雑てんかん発症、精神発達の悪化。
Der Kaloustianら（2001年）の研究：
FrynsとAftimos（2000年）が報告した症例と似た特徴を持つ男の子を報告しています。
Guion-AlmeidaとRichieri-Costa（2001年）の研究：
ブラジルの非血縁の両親から生まれた男の子の症例を記述しています。
特徴には広い鼻の根元、長い顎の突出、大きな上顎などが含まれます。
Winter (2001)の研究：
脳MRIの所見から、Baraitser-Winter症候群という3つの異なるタイプの症候群が存在する可能性が示唆されました。
Valenteら（2005）の研究：
「Fryns-Aftimos症候群」と呼ばれる18歳の少年の症例を報告しています。
Riviereら（2012）の研究：
Baraitser-Winter症候群とACTB遺伝子の変異を持つ10人の小児について報告しています。
Verloesら（2015）の研究：
Baraitser-Winter症候群、Fryns-Aftimos症候群、またはcerebrofrontofacial症候群と診断された42人の患者を検討し、これらを単一の症候群として扱うことを提案しています。
これらの研究は、Baraitser-Winter症候群の診断と理解において重要な役割を果たしています。症候群は複雑であり、様々な症状や特徴が組み合わさっています。各研究は、この症候群の理解に寄与していますが、まだ解明されていない側面も多くあります。
臨床的多様性
Cuvertinoら（2017年）の研究は、ACTB遺伝子のde novo（新規）heterozygous loss-of-function frameshiftまたはnonsense変異に関連する多面的発達障害の臨床的多様性を強調しています。この研究では、血縁関係のない3人の患者（12歳、14歳、18歳）の症例が報告されています。
これらの患者は以下のような特徴を示していました。
発達の遅れ：乳児期に摂食障害、出生後の発育遅延。
小頭症：2人の患者に見られた。
知的障害：軽度から中等度の範囲。
言語や運動の遅れ：様々な程度。
行動異常：多動など。
ジストニア：1人の患者に見られた。
胸骨変形：2人の患者に見られた。
その他の特徴：気管食道瘻、食道閉鎖症、遠位骨格異常、多毛症、過剰皮膚、頭蓋骨の溶解性病変、心房中隔欠損、感音性難聴、軽度の関節拘縮など。
患者の異形の特徴は多様で、多毛、波状眉毛、密集したまつ毛、広い鼻、広い口、突出した顎などがありました。Cuvertinoらは、これらの患者の表現型はBaraitser-Winter症候群（BRWS）で観察されるものとは異なるが、重複する特徴もあると述べています。
この研究は、ACTB遺伝子の変異が引き起こす発達障害の臨床的な多様性を浮き彫りにし、特定の症候群の診断基準を超える多様な症状スペクトラムが存在することを示唆しています。このような発見は、個々の患者に対するよりカスタマイズされた医療アプローチの必要性を強調しています。
デュボヴィッツ症候群（Dubowitz Syndrome）との表現型の重複
Johnstonら（2013）が記述した7歳の女児のケースは、バライツァー・ウィンター症候群（BRWS）とデュボヴィッツ症候群の間の表現型的な重複を示しています。この症例は、当初はデュボヴィッツ症候群と診断されましたが、後に非定型Baraitser-Winter症候群と診断された重要な事例です。
女児の主な特徴は以下の通りです。
出生時の特徴：低い耳、片側眼瞼下垂、低い前髪の生え際、軽度の多毛。
34ヵ月時の状態：脳MRI、腎臓の超音波検査、骨格の調査は正常。
4歳半時の診察：明らかな小頭症、声のかすれ、後頭部の隆起。
頭蓋顔面所見：左眼瞼下垂、眼球の非対称な位置、間隔の広い眼球、広い鼻根、長い鼻柱など。
四肢の所見：半指症、指先の突出したパッド。
7歳時の状態：強迫行為、多動性、右眼の近視、軽度の伝音性難聴など。
ACTB遺伝子の変異が発見され、非定型Baraitser-Winter症候群に診断が変更された。
このケースは、表現型の重複があるため、異なる疾患間の正確な診断には遺伝子解析が重要であることを示しています。BRWSの特徴的な所見（裂頭症、痙攣発作、虹彩・網膜コロボーマなど）がないため、非定型Baraitser-Winter症候群との診断に至った点が注目されます。
遺伝
Riviereら(2012)の報告によると、Baraitser-Winter症候群（BRWS）の患者のほとんどは散発的な症例であることが示されています。つまり、ほとんどの場合、BRWSは家族歴がなく、個々の患者において新規の突然変異によって発症しています。この疾患は、ほとんどの場合、ACTBまたはACTG1遺伝子の新規（de novo）変異によって生じます。新規変異とは、患者自身で初めて発生した変異を指し、親から受け継がれたものではありません。したがって、家族内に疾患の既往歴がない人に発症することが多いのです。新規変異は、患者の遺伝的構成が親からのものと異なるという意味で、「de novo」（ラテン語で「新しい」を意味する）と呼ばれます。
Baraitser-Winter症候群の特徴的な症状は、これらの遺伝子変異によって引き起こされる細胞機能の変化に起因しています。このような変異は、主に筋肉の構造や機能、および脳の発達に影響を及ぼし、症候群のさまざまな症状を引き起こす原因となります。
また、Riviereらは、BaraitserとWinterによる1988年の最初の報告に含まれる兄弟姉妹がBRWSでない可能性が高いと考えています。この初期報告ではBRWSと診断された兄弟姉妹のケースが含まれていましたが、その後の研究でBRWSの診断基準や遺伝的特徴に関する理解が深まるにつれ、これらの兄弟姉妹が実際にはBRWSではない可能性が浮上したのです。
BRWSの原因となる変異は、主にACTB遺伝子やACTG1遺伝子に存在し、これらの遺伝子は主に細胞の骨格構造に関与しています。この症候群は常染色体優性遺伝の特徴を持ち、一方の親から受け継がれることもありますが、多くの場合は新規の変異によるものです。そのため、家族歴がない散発的な症例が多いとされています。
頻度
BRWSの稀少性は、診断と管理において課題をもたらします。報告された症例が少ないため、標準化された治療プロトコルを確立することが難しいからです。症例数の少なさは、医療コミュニティがこの症候群を理解する上での症例研究や報告の重要性を強調しています。新たな症例報告は、症状の変動性、潜在的な合併症、および効果的な管理戦略に関する貴重な情報を提供することができます。
原因
ACTB遺伝子またはACTG1遺伝子の変異は、β-アクチンまたはγ-アクチンの機能を変化させ、アクチン細胞骨格の異常を引き起こします。これは、細胞の形状、運動能力、および他の多くの細胞機能に影響を与えます。全身の細胞に存在し、多くの細胞プロセスに関与しているため、変異による影響は広範に及ぶことがあります。
Baraitser-Winter症候群の特徴は、顔の異常、脳の構造的な異常、知的障害などです。これらの症状は、変異によって影響を受けたアクチン細胞骨格が細胞移動や発達プロセスに与える影響から生じると考えられています。この症候群の発症メカニズムは複雑であり、さまざまな生物学的プロセスに影響を与える可能性があります。
細胞遺伝学
染色体2p12-q14の逆位
このテキストでは、Baraitser-Winter症候群に似た表現型を示す患者における染色体2p12-q14の逆位とその可能な遺伝的影響に関する研究を要約しています。
Pallotta（1991）の研究: この研究では、Baraitser-Winter症候群に類似した表現型を持つ6歳の男児が報告されました。この子供は、表現型的には正常であった母親から染色体逆位を受け継いでいました。Pallottaは、2番染色体の「逆転ループ」が奇数回の交差を経て、罹患した子孫の染色体に微小な重複や欠失を引き起こした可能性があると指摘しました。
Ramerら（1995）の研究: Ramerらは、9人の子供のうち2人が浅い眼窩、眼瞼下垂、コロボーマ、三頭脳、回旋奇形、精神遅滞、成長遅滞といった特徴を共有しており、2p12-q14を含む同一の近心逆位を持っていたと報告しています。さらに、彼らはPAX8遺伝子が2q12-q14にマップされ、これがAymeら（1979）およびPallotta（1991）が報告した逆転の遠位切断点と一致していることを指摘しました。
これらの研究は、特定の染色体再配列が特定の症候群に類似した表現型を引き起こす可能性を示唆しています。特に、染色体の逆位が表現型に影響を与えるメカニズムとして、微小な遺伝子の重複や欠失の可能性が示されています。このような染色体異常は、遺伝子の機能や調節に影響を及ぼし、特定の発達障害や身体的特徴を引き起こす可能性があります。
染色体7p22欠失
染色体7p22欠失に関連する研究では、7p22.1領域の重複欠失を持つ患者に関するいくつかの報告があります。これらの患者は発達遅滞、低身長、小頭症、前頭部の隆起、多毛症などの特徴を持っていました。この領域にはACTB遺伝子を含む複数の遺伝子が含まれており、欠失は一部の患者においてde novo（親から受け継がれていない）で発生していました。ACTBの発現が約50％低下している患者もいたことから、ハプロ不全（片方のコピーが機能していない状態）と一致していました。
Cuvertinoらによる研究では、7p22のヘテロ接合性欠失に関連する多面的発達障害を有する患者が報告されました。これらの患者には発達遅延、知的障害、運動障害、言語障害、心臓異常、腎異常などがみられ、ACTBは欠失した唯一の遺伝子でした。ACTB遺伝子の変異は、特に脳、心臓、腎臓の発達に影響を与えることが示唆されています。
これらの研究は、ACTB遺伝子の欠失や変異が、特定の発達障害や身体的特徴の原因である可能性を示しています。ACTBは細胞の構造と機能に重要な役割を果たすため、その変異や欠失は広範な影響を及ぼす可能性があります。これらの研究結果は、ACTB遺伝子の重要性を強調し、この遺伝子の変異が引き起こす可能性のある疾患の理解を深めるのに役立ちます。
分子遺伝学
Johnstonら（2013）は、当初Dubowitz症候群（223370）と診断された、小頭症、眼瞼下垂、低位耳などの異形顔貌、知的障害を有する7歳の女の子において、ACTB遺伝子のde novoミスセンス変異（E117K；102630.0006）を同定しました。この患者は裂頭症、発作、虹彩／網膜コロボーマを伴わないBaraitser-Winter症候群の非定型型であると結論づけられました。
Di Donatoら（2014）は、Fryns-Aftimos症候群と診断された3人の患者において、ACTB遺伝子の変異を同定しました。これには、以前にBRWS患者で見つかったR196C（102630.0003）やT120I（102630.0007）が含まれていました。ACTB変異と臨床所見の解析に基づき、著者らはこれらの患者の診断を重症BRWSに分類し直しました。
Verloesら（2015）は、BRWS、Fryns-Aftimos症候群、脳前頭顔面症候群と診断された患者42人の分子所見について報告しました。この中で33人がACTBに、9人がACTG1に変異を有していました。特にACTBのArg196はホットスポットで、8例がR196H置換、6例がR196C置換でした。Verloesらは、これらの患者間の臨床的異質性はBRWSの本質的な表現型の変異を示していると示唆しました。また、ACTG1変異が神経細胞移動においてより中心的な役割を担っている可能性も示唆しました。Verloesらは、BRWS表現型を有する2人の患者において、Di Donatoらによって以前に同定されたT120I変異を同定し、この変異がより重篤な表現型と関連していることを示唆しました。さらに、ACTBおよびACTG1遺伝子スクリーニングが陰性のBRWS表現型の患者数名を同定しました。
Cuvertinoら（2017）は、多面的発達障害を持つ3人の血縁関係のない患者（XXIV、XXV、XXVI）において、ACTB遺伝子のde novoヘテロ接合性機能喪失フレームシフト変異またはナンセンス変異を同定しました。これらの患者細胞の機能研究は行われませんでしたが、ACTB遺伝子を含むより大きな欠失を有する患者由来の細胞では、核内ACTB蛋白レベルの低下、細胞周期に関与する遺伝子の異常な制御と発現、細胞増殖の低下が観察されました。ACTB欠損細胞はまた、対照細胞と比較して有意に円形で全体的に大きく、in vitro創傷アッセイでは遊走障害を示しました。Cuvertinoらは、ヘテロ接合性のACTBミスセンス変異に起因するBRWS患者とACTB機能喪失変異に起因するBRWS患者の表現型が部分的に重複していることから、この疾患は推定される機能獲得機序だけでなく、機能喪失機序または優性陰性機序に起因する影響も含む可能性があると指摘しました。この結果は、特に脳、心臓、腎臓の発生に関与するACTB遺伝子のハプロ不全に起因することが示唆されました。
歴史
Riviereらは、この家族が追跡調査ができなかったこと、隠微な染色体不均衡が除外されなかったことを踏まえ、これらの兄弟がBaraitser-Winter症候群である可能性は低いと結論付けています。さらに、彼らは最初の報告の患者3についても言及し、この患者はACTG1遺伝子の変異が確認されたと報告しています。
この分析から、BaraitserとWinterが報告した兄弟姉妹の症例は、Baraitser-Winter症候群の典型的な特徴と一致しない可能性があることが示唆されています。また、Riviereらの研究は、遺伝的疾患の診断において、遺伝子変異の同定だけでなく、臨床的特徴や追加的な検査結果の検討も重要であることを強調しています。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
