家族性多発型皮膚円柱腫

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(更新日：2024/03/13)

疾患に関係する遺伝子/染色体領域

疾患概要

CYLINDROMATOSIS, FAMILIAL
Cylindromatosis, familial 　132700 AD　 3

家族性円柱腫症は、染色体16q12のCYLD遺伝子のヘテロ接合体変異によって起こることが示されています。この理由で、この病気の記述には番号記号（#）が使われています。同じ遺伝子の変異によって引き起こされる表現型が重複する疾患(アレリックな疾患)には、Brooke-Spiegler症候群（BRSS；605041）や多発性家族性毛包上皮腫-1（MFT1；601606）があり、これらも参照されています。

古典的に「家族性円柱腫症」、「Brooke-Spiegler症候群」、および「多発性家族性毛包上皮腫」と呼ばれる疾患は、元々異なる臨床症状として報告されました。Brooke-Spiegler症候群（BRSS）の患者は、円柱腫、毛包上皮腫、およびらせん腺腫を含む複数の皮膚付属器腫瘍を発症します。家族性円柱腫症の患者は円柱腫のみを持ち、多発性家族性毛包上皮腫（MFT1）の患者は毛包上皮腫のみを持ちます。しかし、これらの疾患は重複する表現型を示し、1つの家系内で異なる症状が報告されているため、多くの患者や研究者はこれらの疾患が1つの疾患の表現型スペクトラムを示すと考えています。

Van BalkomとHennekamは1994年に、「家族性円柱腫症」に対して「真皮エクリン円柱腫症」という呼称を提案しました。これは、腫瘍がエクリン汗腺（体温調節に関与する汗腺の一種）に由来する可能性があるという組織学的証拠に基づいています。

BlakeとToroは2009年に、CYLD遺伝子の変異に関連する疾患のスペクトルについて詳細なレビューを行いました。CYLD遺伝子はこれらの疾患において重要な役割を果たすことが示されており、その変異は皮膚付属器腫瘍の発生に直接関係しています。

臨床的特徴

1842年にAncellと1899年にSpieglerにより記述された、現在皮膚付属器腫瘍を特徴とする家族性症候群は、界に長く認知されています。この症候群は、円柱腫症や毛包上皮腫など、皮膚に発生するさまざまな腫瘍を含むことで知られています。

1962年にBadenは、円柱腫症が神経線維腫症（NF1）に臨床的に類似している可能性を指摘しました。これは、異なる疾患が似たような臨床的特徴を持つことがあるという点で注目されます。

Welchらは1968年に、Ancell-Spiegler円柱腫とBrooke-Fordyce毛包上皮腫が実際には同一の疾患の異なる表現形式である可能性を示唆する家族研究の結果を発表しました。

1971年、Harperは頭皮を覆う「ターバン腫瘍」として進行する円柱腫症の劇的なケースを報告しました。この表現は、この疾患が極端に進行した場合の外見を示すものです。

1988年にVernonらは、多発性皮膚円柱腫と孤立性の良性と思われる肺円柱腫を持つ42歳女性のケースを紹介しました。この女性の早期に家族の他のメンバーも経験した冠動脈閉塞との関連が指摘されましたが、これらの条件が直接関連している証拠は見つかりませんでした。

1995年、Gerretsenらは、皮膚円柱腫、毛包上皮腫、稗粒腫が5世代にわたり30人の大家族で観察された事例を報告しました。この研究は、疾患の遺伝的な側面と成人期における発生率の高さを示しています。

2002年、Poblete Gutierrezらは、4世代にわたるドイツ人家族で常染色体優性遺伝による皮膚付属器腫瘍の発症を報告しました。この家族研究は、表現型の多様性に光を当てています。

最後に、2004年のStollらの研究は、母と娘で観察された家族性円柱腫症の事例を紹介し、母親の姉も同様の症状を持っていたことから、この疾患が家族内でどのように伝わるかの具体例を提供しています。

マッピング

Biggsらによる1995年の研究では、円柱腫を持つ2家系について調査し、染色体16q12-q13への連鎖を強く示唆する証拠を発見しました。19個の腫瘍から得られたデータは、この領域のマーカー近くでのの一貫した欠損を示し、ここに存在する遺伝子が腫瘍を抑制する役割を持つ可能性があることを示唆しました。

Verhoefらによる1998年の研究では、当初結節性硬化症と診断されたオランダの一大家族を調査しました。この家族において、結節性硬化症に関連する2つの染色体領域、9q34（TSC1；191100）と16p13（TSC2；613254）からの連鎖が除外されました。臨床および病理学的データの再評価を経て、この家族は常染色体優性円柱腫症と診断されました。連鎖解析では、染色体16q12-q13のマーカーD16S308とのlodスコアが3.02となりました。

1996年のBiggsらの別の研究では、家族性円柱腫症を持つ4人の患者の25個の腫瘍について調べ、染色体16q上の遺伝子座以外では遺伝子のヘテロ接合性の消失（LOH）は見られませんでした。彼らは、CYLD1と呼ばれる候補遺伝子が、円柱腫の発生に関与する唯一のがん抑制遺伝子である可能性を示唆しました。また、胞巣性円柱腫の57％にあたる14例中8例で16qのマーカーを用いたLOHが確認され、CYLD遺伝子が家族性円柱腫と胞巣性円柱腫の両方に関与していることが示されました。

Takahashiらによる2000年の研究では、遺伝的連鎖解析と患者の円柱腫におけるLOHの分析を組み合わせて、この疾患の19家系を評価しました。このうち15家系がすべて16q12-q13に連鎖しており、遺伝的異質性の証拠は見つかりませんでした。組換えマッピングによって、該当遺伝子が約1Mbの範囲内に位置することが明らかにされましたが、家族間でハプロタイプが共有されている証拠はありませんでした。

分子遺伝学

Bignellらによる2000年の研究では、21家族の円柱腫症の患者から、CYLD遺伝子に21種類の異なる変異が見つかりました。また、6つの変異が、散発性疾患の患者1人と家族性疾患の患者5人で見つかりました。これらの変異は、される質の切断または欠損を引き起こすことが予測されています。

Poblete Gutierrezらによる2002年の研究では、ドイツ人家族の円柱腫症患者、および毛包上皮腫を示す1人の患者において、CYLD遺伝子にヘテロ接合性の切断変異が見つかりました。この発見は、単一のCYLD変異が表現型的に異なる腫瘍型を引き起こすこと、そして円柱腫と毛包上皮腫がアレリックな疾患であることを示しています。

Youngらによる2006年の研究では、73歳の男性（円柱腫症とターバン腫瘍症候群を持つ）とその2人の子供（円柱腫を伴わない多発性家族性毛包上皮腫を持つ）において、CYLD遺伝子のヘテロ接合体変異が見つかりました。これは、これら2つの疾患が単一の遺伝子異常による表現型の変化であることを示唆しています。

最後に、Saggarらによる2008年の研究では、家族性皮膚付属器腫瘍を持つ25人の患者から、18のCYLD変異（新規変異6つ含む）が同定されました。これらの変異のほとんどはタンパク質の切断を引き起こしましたが、遺伝子型と表現型の間には明確な相関関係は見られませんでした。この研究は、CYLD遺伝子の変異が関連する3つの疾患すべての基礎にあることを結論付けました。