疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
Brooke-Spiegler syndrome ブルック・シュピーグラー症候群 605041 AD 3
Brooke-Spiegler症候群（BRSS）は、染色体16q12に位置するCYLD遺伝子のヘテロ接合体変異によって引き起こされる常染色体優性の遺伝性疾患です。この疾患は、円柱腫、毛包上皮腫、らせん腺腫などの多発性皮膚付属器腫瘍を特徴とし、これらの腫瘍は主に頭頸部に発生し、成人期早期に現れて生涯を通じて数と大きさが増加する傾向があります。
BRSSは家族性円柱腫症（132700）および多発性家族性毛包上皮腫-1（MFT1；601606）とアレリックな関係にあります。これらの疾患は、CYLD遺伝子の変異によって引き起こされる異なる症状を示す可能性があるものの、一つの家系内で報告されているさまざまな症状から、1つの疾患実体の表現型スペクトラムを示していると考えられています。つまり、これらは遺伝的背景が共有される疾患であり、遺伝子の同じ変異が異なる臨床症状を引き起こす可能性があることを意味します。
CYLD遺伝子は腫瘍抑制因子であり、その変異は細胞の成長や分裂を制御するシグナル伝達経路の異常を引き起こすことで、皮膚付属器腫瘍の形成に寄与すると考えられています。BlakeとToroによる概説では、Brooke-Spiegler症候群とCYLD遺伝子の症候性変異について詳しく述べられており、この遺伝子変異が皮膚腫瘍の発生にどのように関与しているかについての理解を深めています。
円柱腫は、皮膚に発生する良性の腫瘍の一種です。主に皮膚の付属器官、特に汗腺や毛包から発生します。円柱腫はその名の通り、顕微鏡下で見ると円柱形の構造をしていることが特徴です。多くの場合、皮膚の表面に小さな突起として現れ、色や大きさは様々です。通常は痛みを伴わず、健康に対する直接的なリスクは低いとされますが、見た目や数によっては治療を望む場合もあります。家族性円柱腫症の文脈では、これらの腫瘍が遺伝的な要因によって複数形成される状態を指します。
毛包上皮腫は、毛包から発生する良性の腫瘍で、主に皮膚の毛が生える部分に形成されます。この種類の腫瘍は、皮膚の上層部に位置し、小さな丘疹や塊として見えることが一般的です。毛包上皮腫は、外見上は通常無害で、痛みを伴うことは少ないですが、大きさや数によっては美容的な懸念や不快感を引き起こす可能性があります。治療は通常、外見上の理由や患者の希望に基づいて行われ、腫瘍の除去には外科的な手法が用いられることが多いです。
らせん腺腫は、主に唾液腺や乳腺などの外分泌腺に発生する良性の腫瘍の一種です。この名称は、腫瘍の微細構造が顕微鏡下でらせん状や輪状のパターンを示すことから来ています。らせん腺腫は、腺組織から成り、腫瘍内にはしばしば細かい管状構造や腺状構造が見られます。らせん腺腫は一般に遅い成長速度を示し、通常は痛みを伴わない固い塊として感じられます。多くの場合、これらの腫瘍は悪性化のリスクが低いものの、場合によっては悪性腫瘍へと進行する可能性があるため、発見され次第、適切な医療機関での診断と経過観察が推奨されます。
臨床的特徴
SchuermannおよびWeber（1937年）は、4世代にわたり9人が円柱腫および毛包上皮腫に罹患した血統を発表しました。この血統では男性から男性への伝達は見られず、罹患した男性の娘2人が罹患していました。
Autio-Harmainenら（1988年）は、フィンランドの血族で多くのメンバーが毛包上皮腫および円柱腫を優性遺伝したと記述しました。この家族では、顔面に毛包上皮腫、頭皮に円柱腫が多く見られ、さらに耳下腺の悪性リンパ上皮性病変を発症した症例も報告されました。
Schrammら（1996）は、顔面および頭皮に多発性の丘疹および結節性病変を有する母娘の症例を報告しました。母親は乳房と背中に青色を呈し痛みを伴う多発性病変を発症し、エクリンらせん腺腫の特徴を示しました。
Weyersら（1993年）は、毛包上皮腫の近くで毛包と連続してらせん腺腫が認められたBRSSの患者を報告し、らせん腺腫がアポクリン新生物であることを示唆しました。
Scheinfeldら（2003年）は、多数の顔面丘疹と頭皮結節を持つ67歳の男性を含むBRSSの家族を報告しました。この男性は10代後半から病変が始まり、身体所見では顔面、耳、頭皮に肉色、ピンク色、青みがかった丘疹と結節が多数認められました。
これらの報告は、BRSSが皮膚の付属器腫瘍を特徴とし、CYLD遺伝子の変異が関連していることを示しています。また、BRSSは家族内で異なる表現型を示すことがあり、病理学的検査によって円柱腫、毛包上皮腫、らせん腺腫などが同定されることがあります。これらの症例は、BRSSの診断と管理における臨床的および遺伝的多様性の理解を深めるのに役立ちます。
マッピング
この発見は、Brooke-Spiegler症候群の原因となる遺伝子の特定に向けた重要な一歩となりました。Brooke-Spiegler症候群は、腺腫、皮膚腫瘍、および他の皮膚異常を特徴とする遺伝性疾患であり、通常は常染色体優性の遺伝パターンを示します。この研究により、関連する遺伝子や変異の同定が進められ、将来的には診断や治療法の開発に繋がる可能性があります。また、遺伝的変異が特定の腫瘍や皮膚病変の発生にどのように関与しているかの理解を深めることも期待されます。
遺伝
McKusick（1971）によると、少なくとも9人の罹患者を持つ血統が1例報告されており、この家系において男性から男性への伝達が少なくとも1例認められたとされています。この事実は、疾患が常染色体優性遺伝のパターンに一致することを示唆しています。常染色体優性遺伝の場合、変異遺伝子の1つのコピーがあれば疾患が発症し、性別に関係なく疾患が親から子に伝わる可能性があります。男性から男性への伝達が確認されたことは、この疾患がX連鎖遺伝ではないことを強く示唆しています。X連鎖遺伝の場合、男性は母親からX染色体を受け継ぎ、父親からY染色体を受け継ぐため、父親から息子への直接的な伝達は起こり得ません。
これらの観察は、遺伝的疾患の伝達メカニズムを理解するための重要な手掛かりを提供します。遺伝的カウンセリングや将来のリスク評価において、これらの情報は家族が自身の遺伝的リスクを理解し、適切な対策を講じるのに役立ちます。
分子遺伝学
Scheinfeldらによる2003年の研究では、Brooke-Spiegler症候群（BRSS）を有する男性からCYLD遺伝子のヘテロ接合体変異（605018.0004）が同定されました。
Huらによる2003年の研究では、頭皮に円柱腫を有する患者にCYLD1遺伝子のヘテロ接合体変異（605018.0007）が同定され、同じ変異を有する罹患家族では、円柱腫を伴わない多発性三上皮腫がみられました。この家族では、Brooke-Spiegler症候群に一致する両方の特徴が見られたため、MFT1（多発性家族性三上皮腫）とBRSSは単一の疾患実体の変動性症状である可能性が示唆されました。
Saggarらによる2008年の研究では、家族性皮膚付属器腫瘍の発端者25人に対する遺伝子解析が行われ、18のCYLD遺伝子変異が同定されました。これらの変異には6つの新規変異が含まれており、BRSSで85％、家族性円柱腫（FC）で100％、MFT1で44％の変異頻度がありました。ほとんどの変異はタンパク質の切断をもたらしましたが、遺伝子型と表現型の間に明確な相関関係は見られませんでした。この研究から、CYLD遺伝子の変異がこれら3つの疾患すべての根底にあると結論づけられました。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
