疾患に関係する遺伝子
疾患概要
Alport syndrome 1, X-linked X連鎖アルポート症候群1 301050 XLD 3
X連鎖性アルポート症候群-1（ATS1）は、X染色体上のq22領域に位置するCOL4A5遺伝子の変異によって発生する病気です。この遺伝子は、基底膜に存在するコラーゲンIV型のα-5鎖をコードします。病気の表記には、「#」が使われていますが、これは特定の遺伝的疾患を指し示す際に用いられる記号です。
アルポート症候群は、基底膜の遺伝性疾患であり、主に糸球体腎症を引き起こし、進行性腎不全へと進む可能性があります。加えて、様々な感音性難聴や眼異常もこの病気によって生じることが知られています。これらの症状は、患者の生活の質に大きな影響を及ぼす可能性があります。Kashtanによる1999年の総説によれば、アルポート症候群はこれらの主要な臨床的特徴によって特徴づけられます。
基底膜は、細胞や組織の下に存在する薄い、密な層のことで、主に細胞外マトリックスの成分から構成されています。この層は、細胞とその周囲の組織や血管などの他の構造との間の物理的な支持を提供するだけでなく、細胞の成長、分化、移動を調節する役割も果たします。基底膜は、コラーゲン（特にタイプIV）、ラミニン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、エンタクチン（ニドゲン）などの特定のタイプの分子で構成されており、これらの成分は基底膜の構造的整合性と機能を支えます。基底膜は、皮膚、血管、腎臓の糸球体など、多くの器官と組織において重要な役割を果たしています。
COL4A5遺伝子に存在する様々な変異は、腎臓病、難聴、眼の異常を特徴とするアルポート症候群の原因となる可能性があります。これらの変異の多くは、α5(IV)コラーゲン鎖が他のコラーゲンIV鎖と結合する部分において、タンパク質を構成するアミノ酸の一つを変更します。また、COL4A5遺伝子の別の変異は、α5(IV)鎖の生成を大幅に減少させたり、完全に阻止したりすることがあります。
これらの変化は、腎臓、内耳、眼球にある基底膜のα345(IV)コラーゲンネットワークの形成に大きな影響を及ぼします。腎臓では、基底膜に異なるタイプのコラーゲンが蓄積し、最終的には腎臓が瘢痕化して腎不全に至ります。また、これらの遺伝子の変異は、難聴や目の水晶体、さらには網膜のような光に敏感な組織の変化を引き起こすことがあります。これらの影響はアルポート症候群の複数の症状に直結しています。
遺伝的不均一性
Kashtanによる1999年の報告によると、アルポート症候群の大多数（約85%）はX連鎖性で遺伝し、これは主にCOL4A5遺伝子の変異によるものです。残りの約15%は常染色体劣性遺伝（例えばATS2, OMIM番号203780; ATS3B, OMIM番号620536）であり、極めてまれですが、常染色体優性遺伝のケース（ATS3A; OMIM番号104200）も存在します。
アルポート症候群と表現型的に類似しているが、より軽症の良性家族性血尿症（BFH; OMIM番号141200）も存在します。この状態は、症状がアルポート症候群ほど重くない場合が多く、遺伝的な背景も異なる場合があります。
さらに、アルポート症候群は2つの特定の遺伝子欠失症候群、びまん性平滑筋腫症（OMIM番号308940）およびアルポート症候群、精神発達障害、中顔面低形成、楕円球症（AMME；OMIM番号300194）の特徴でもあります。これらの症候群は、COL4A5遺伝子の変異に関連していることが知られており、アルポート症候群に加えて、他の医学的問題を持つことが特徴です。
アルポート症候群の遺伝的不均一性は、疾患の診断や治療戦略の決定において考慮されるべき重要な要素です。遺伝子変異の特定は、病気の進行予測や遺伝カウンセリングに役立つ可能性があります。
臨床的特徴
Alport症候群の臨床的特徴には、主に以下のようなものがあります：
– 血尿と感音性難聴を伴う進行性の腎疾患
– 罹患した男性は若年で尿毒症により死亡することが多く、女性はより長生きする傾向がある
– 腎疾患は小児期に顕微鏡的または肉眼的血尿として現れる
– 男性では5歳代までに腎不全への進行が通常見られる
– 腎組織像は非特異的で、泡沫細胞を含む糸球体異常と間質異常が観察される
– 当初は優性遺伝と思われていたが、X連鎖優性遺伝であることが後に明らかにされた
Perkoffらによるユタ州の大血統の報告やO’Neillらによる研究は、X連鎖遺伝の観察と男性が女性よりも重症であるという特徴を強調しています。血尿は、遺伝性腎炎の最も信頼できる尿検査基準であり、しばしば赤血球鋳型を伴い、糸球体炎を示唆します。幼児期に顕著な尿異常がみられ、成人期には腎不全に進行することが多いです。
Iversenによる男性のアルポート症候群の特徴的な経過の記述は、小児期や青年期に感染症や感冒に関連して突然大量の血尿や頭痛、顔面の浮腫に悩まされるようになること、尿徴候が変化しやすいこと、高血圧が多かれ少なかれ認められることなど、臨床的特徴を詳細に述べています。この病気の男児の多くは、思春期に尿毒症で死亡し、移植腎が二次的に侵されることもあります。
これらの記述から、アルポート症候群が複雑で重篤な遺伝性疾患であること、そして性別によって臨床経過が異なることが理解できます。尿検査の結果、特に血尿の有無は診断において重要な指標となります。
Zhouら（1992）の報告によれば、25歳で末期腎不全に至った27歳の男性がいました。この患者は小児期から血尿がありましたが、難聴や眼病変はありませんでした。電子顕微鏡検査により、糸球体基底膜（GBM）の薄板分裂が確認されました。患者の母親も40歳から顕微鏡的血尿が続いていましたが、他の症状はなかったと報告されています。
別の報告（症候群ら、1992）では、17歳までに末期腎不全（ESRD）を発症し、難聴を伴う重症アルポート症候群の男児が紹介されています。非血縁ドナーからの腎移植後、急速に抗糸球体基底膜腎炎が進行し、移植後約7ヶ月で移植腎が失われました。患者の母方の祖父は26歳で腎不全により死亡し、その母親と妹も血尿を示していました。
Guoら（1995）は、19歳で症候性血尿とネフローゼ症候群を発症し、30歳で慢性血液透析を開始した女性の事例を報告しました。腎生検によりアルポート症候群が診断されました。彼女の家族歴には、父親が感音性難聴で36歳で腎不全により死亡し、姉も顕微鏡的血尿と蛋白尿を持ちながら難聴であったと記載されています。この女性とその家族におけるCOL4A5遺伝子の変異が同定され、X不活性化研究により変異対立遺伝子が有利であることが示されました。
Turcoら（1995）は、22歳で微量血尿が発見され、40歳で末期腎不全に達し、41歳で腎移植に成功した男性のケースを紹介しました。この男性は両側感音難聴と水晶体下後嚢濁も有していました。彼には、腎機能は正常であるものの、微小血尿が見られる2人の娘がおり、一方は腎生検で糸球体基底膜の菲薄化が確認され、もう一方の娘も微小血尿がありましたが、両者とも眼と聴覚に問題はありませんでした。発端者の母親にも微小血尿の既往があったとされています。
臨床的変異
Hasstedtらによる1986年の研究では、ユタ州の23のアルポート症候群の血統を対象に臨床的および遺伝的な多様性を調べました。この研究では、末期腎不全が既知の罹患男性148人中72人（49％）、既知の罹患女性171人中13人（8％）に発症していたことが明らかにされました。研究によると、どの血統にも父から子への病気の伝達は確認されず、これは常染色体遺伝の証拠がないことを示唆しています。罹患した父親の娘の84％が、罹患した母親の息子の49％と娘の48％が罹患しており、このことから、アルポート症候群の遺伝がX連鎖遺伝である可能性が高いことが示されました。この研究では、23の血統ごとに若年性アルポート症候群（難聴を伴う）、成人性アルポート症候群（難聴を伴う）、および成人性アルポート症候群（難聴や他の障害を伴わない）の3つの臨床表現型が見られました。末期腎不全（ESRD）の発症年齢が31歳であることが、若年型と成人型を区別する基準とされました。
M’Radらによる1992年の研究では、アルポート症候群の31家族が調査されました。眼症状や末期腎疾患の発症年齢には個々の違いがあるものの、遺伝的異質性の証拠は見つかりませんでした。この研究結果は、すべての家系がX連鎖遺伝であることを連鎖研究により確認しています。
これらの研究は、アルポート症候群の臨床的な変異と遺伝的な特徴についての重要な情報を提供しており、特にX連鎖遺伝のパターンを明らかにしています。また、末期腎不全や他の症状の発症に関しても性別による差異があることが示されており、これは診断や治療計画において考慮すべき重要な点です。
二遺伝性遺伝の証拠
Mencarelliら（2015年）の研究では、COL4A4およびCOL4A5の遺伝子に変異を持つ8人の患者が同定されました。このグループのうち、6人が蛋白尿を伴う血尿を示し、2人が末期腎疾患を患っているという表現型が確認されました。この結果は、これらの遺伝子変異がアルポート症候群の特定の症状と密接に関連していることを示唆しています。
その他の特徴
Govan（1983年）は、アルポート症候群に特徴的な眼科所見として、黄斑部や網膜中周辺部に前部黒子斑と網膜斑が見られることを指摘しました。これはアルポート症候群が基底膜の遺伝性疾患であるという証拠の一つとされています。
Streetenら（1987年）は、水晶体前嚢の脆弱性がこの疾患における進行性の内斜視と前極性白内障の根本原因であると結論付けました。これらの異常はIV型コラーゲン分子の欠損と密接に関連しています。
Burkeら（1991年）は、アルポート症候群患者における両側の角膜上皮びらんについて記述しています。彼らの患者は、夜間に目を覚ます際に片眼または両眼の痛みを経験し、流涙、羞明、霧視を伴っていました。この患者は生後12カ月までに蛋白尿と顕微鏡的血尿があり、11歳からは両側の感音性難聴がありました。
ColvilleとSavige（1997年）は、アルポート症候群の眼症状について概説しており、罹患した成人男性の約85％に点状・斑状網膜症、約25％に前眼部黒子症、まれに後方多形角膜ジストロフィーが見られると述べています。これらの症状は、アルポート症候群の常染色体型に見られるものと同じです。
Rhysら（1997年）は、アルポート症候群を有する3人の兄弟において再発性角膜びらんの自然発作を観察しました。彼らの中で2人は1年から3年の間に2回発症し、3番目の兄弟は過去10年で約60回発症しています。アルポート症候群と腎不全を合併した患者41人のうち7人が12歳から21歳の間に角膜びらんを発症しているのに対し、腎移植を受けた別の疾患の患者67人のうち1人が発症しています。
大久保ら（2003年）は、正常な前水晶体嚢がA4コラーゲン鎖をすべて発現していることを免疫組織化学的に証明しました。一方で、アルポート症候群の患者では、COL4A3からCOL4A6鎖に対する免疫反応性の欠如が示されました。これは、アルポート症候群の患者がCOL4A5遺伝子のナンセンス変異を有していたことに関連しています。
マッピング
Atkinらは1988年に、5つのDNAマーカーを用いたアルポート症候群のタイピングを報告し、X染色体の長腕に高いLodスコアを示すことで、遺伝子座の位置をさらに確認しました。彼らの研究では、腎炎に加えて難聴を発症した家系もあれば、難聴が見られない家系もありましたが、家系間での連鎖異質性の証拠は見られませんでした。
Flinterらは1989年にDXS17との強い連鎖を発見し、この結果はアルポート症候群の遺伝子座のマッピングをさらに支持しました。また、FlinterとBobrowは1988年に41家族を調査し、アルポート症候群が一般に考えられていたよりも遺伝的異質性が低いと結論付けました。
Szpiro-Tapiaらは1988年に、アルポート症候群遺伝子がXq近位にあるという追加データを発表し、この遺伝子座は後に’HGM10によって’ATS’と命名されました。
Hertzらは1991年に、聴覚障害を伴わないATSまたは進行性遺伝性腎炎を持つデンマークの12家系から、Xqの近位部におけるATSに関連するDNAマーカーの順序についてのデータを発表しました。
最後に、M’Radらは1992年に31家族のアルポート症候群を検討し、DXS17とDXS11の間にアルポート遺伝子が局在していること、そしてCOL4A5遺伝子の4つの欠失と1つの1塩基変異が検出されたことを報告しました。これらの研究は、アルポート症候群の遺伝的基盤とその遺伝子座の特定に大きく貢献しました。
遺伝
HasstedtとAtkin(1983)は、以前Perkoffら(1951, 1958)によって研究されたユタ州の「P家系」という血族を再調査しました。彼らの分析では、女性の浸透率（疾患が顕在化する確率）が0.85、男性では1.0と推定されました。しかし、症状のある母親から生まれた子供たちの間で、予想された過剰な罹患率は認められず、症状のある母親と症状のない母親の娘の間で浸透率に差がないことが示されました。特に、罹患した母親の息子には、原因不明の遺伝的欠損が見られたことが報告されています。
これらの研究結果は、遺伝性腎炎、特にアルポート症候群の遺伝的伝達における複雑性を示しており、特定の家系での疾患の発生や伝達パターンを理解する上で重要な情報を提供します。
治療・臨床管理
腎移植の合併症
Millinerらによる1982年の研究では、アルポート症候群の患者が腎移植後に特異的な抗糸球体基底膜（抗GBM）腎炎を発症し、それが腎移植片の喪失につながる可能性が約1～5％であることが推定されました。メイヨークリニックのデータによると、アルポート症候群の患者は移植患者全体の2.3％を占めていました。
Gobelらによる1992年の研究では、腎移植を受けたアルポート症候群患者30人の移植片生存期間と腎機能の経過を調べ、年齢と性別が一致した非糖尿病患者と比較しました。この研究では、アルポート症候群患者の生存率は良好であり、初回移植片の生存率は比較群と同等であったことが示されました。さらに、抗GBM腎炎は調査された患者には検出されず、この病態が移植片喪失の原因となった例はありませんでした。これにより、Gobelらは、移植片抗GBM腎炎はアルポート症候群患者においてはまれな合併症であると結論づけました。
一方、Lemminkらによる1997年のレビューでは、アルポート症候群患者の中で特にIV型コラーゲン遺伝子の変異を持つ患者に焦点を当て、移植を受けた46人の患者のデータを分析しました。この分析では、特異的な抗GBM腎炎が移植を受けた患者の約20％に検出され、特に大きな欠失や早発停止コドンを持つ患者に多く見られました。これらの変異は、IV型コラーゲンタンパク質が非コラーゲン性ドメイン内で切断されることを予測しており、特にスプライス部位の変異を持つ患者はエクソン38が欠如するmRNAを生成しました。この研究から、NCドメインの欠失をもたらすIV型コラーゲンの変異を持つアルポート症候群患者が腎移植後に抗GBM腎炎を発症するリスクが高いことが示唆されました。
これらの研究結果は、アルポート症候群患者における腎移植後の管理とモニタリングの重要性を強調しています。特に、IV型コラーゲンの変異を持つ患者では、移植後の抗GBM腎炎のリスクが高く、これは移植片の長期生存に影響を与える可能性があるため、注意深いフォローアップが必要です。
病因
Spearによる1973年の研究では、アルポート症候群の様々な表現型の背景には、基底膜の一次的な構造異常が存在することが示唆されました。また、ChurgとShermanによる同じ年の研究では、アルポート症候群に特有の糸球体基底膜の不規則な肥厚と減弱が超微細構造変化として観察され、腎障害に対する免疫学的な根拠はほとんど見られなかったと報告されました。
1982年のWaldherrの研究では、アルポート症候群が家族性糸球体疾患の少なくとも6分の1を占め、生検材料の6.3%がアルポート症候群であることが示されました。吉川らによる同年の報告では、家族性血尿患者38人の病理所見が調査され、最も一般的な異常として、’バスケットウィーブ’パターンを形成する毛細血管基底膜のlamina densaの複雑な複製が挙げられました。この変化は5歳以下の子供にも見られ、神経感覚障害や重度の蛋白尿がある場合、患者は進行性の臨床経過を辿り、アルポート症候群の診断を受けることが多いです。一方で、難聴、高蛋白尿、慢性腎不全を伴わない家系の患者は、良性家族性血尿症と一致する非進行性の経過を示しました。これらの患者の生検では、電子顕微鏡で確認できる薄層の減弱以外に、糸球体の顕著な変化は認められませんでした。
Jerajらによる1983年の研究は、アルポート症候群の患者における糸球体基底膜（GBM）の特定の抗原の欠如を発見しました。この抗原は、自己免疫疾患であるGoodpasture症候群で標的とされるもので、アルポート症候群の5家系7人の男性患者から採取した腎生検には存在しないが、罹患女性2人、罹患していない男性1人、および13人の正常対照者には検出されたことが示されました。この所見はX連鎖遺伝のパターンに合致しており、他の糸球体基底膜抗原の持続性によっても支持されました。
Goodpasture症候群患者の血清中のIgGは、アルポート症候群患者のGBMに結合しない場合があります。これは、抗GBM抗体が反応するエピトープがIV型コラーゲンの非コラーゲン性球状ドメインに存在し、酸尿素による治療がこのエピトープの露出を促進するためです。Kashtanらによる1986年の研究では、腎移植後に抗GBM腎炎を発症したアルポート症候群患者からの血清が、罹患していない男性親族の酸尿素処理した表皮基底膜（EBM）と反応したが、罹患した男性のEBMとは反応しなかったことが見出されました。罹患女性では、「中断された」反応性が観察され、これはX不活化（Lyon現象）を示しています。
FNS抗原はGoodpasture抗原とは明らかに異なり、アルポート症候群患者のIV型コラーゲンにおけるその発現の変化はX連鎖優性遺伝に一致しています。Goodpasture症候群の標的抗原は、Turnerらによる1992年の研究でX染色体ではなく、染色体2q36にマップされるCOL4A3遺伝子として同定されました。
これらの発見は、アルポート症候群とGoodpasture症候群の病理学的メカニズムの理解において重要な洞察を提供しており、両疾患の診断と治療における遺伝的および分子生物学的な側面を強調しています。アルポート症候群のX連鎖遺伝のパターンと、IV型コラーゲンにおける特定のエピトープの欠如や変化が、この遺伝性疾患の臨床的特徴と腎移植後の合併症のリスクにどのように影響するかについての理解を深めています。
Savageら（1986）のレトロスペクティブな二重盲検試験では、血尿を示す小児44人のパラフィン包埋腎生検切片を分析しました。彼らは、マウスモノクローナル抗体MCA-P1を使用して、Goodpasture抗原に異常のあるアルポート症候群患者のサブグループを同定することができるかどうかを調査しました。結果として、遺伝性腎炎を持たない患者29人全員と、遺伝性腎炎の可能性があるが確定診断には至らなかった2人の患者で、MCA-P1とGBMとの間に強い直線的結合が確認されました。一方で、遺伝性腎炎の強い証拠がある13人の患者のうち12人は、この結合を示さなかったか、結合が大幅に減少していました。これにより、遺伝性腎炎における基底膜の異常抗原性が、以前McCoyら（1982）によって報告された内容と一致することが確認されました。Savageらは、遺伝性腎炎の遺伝性欠損がGoodpasture抗原に二次的に影響すると結論付けました。
血清アミロイドP成分（SAP）は正常なGBMの構成成分であり、Melvinら（1986）は、SAPとGoodpasture抗原が密接に関連していること、そしてGoodpasture抗原を欠くアルポート型遺伝性腎炎患者ではSAPも欠失していることを示しました。
吉川ら（1987）は、血尿とGBMの超微細構造変化を特徴とする遺伝性腎炎の小児48例を調査しました。30例では家族の少なくとも1人に血尿がみられ、残りの18例では家族内での発症がみられませんでした。臨床および病理所見において2群間の差は認められませんでしたが、追跡調査では家族性および非家族性血尿を持つ男児で腎機能低下が確認され、一部の患者で感音性難聴が見られました。
Knebelmannら（1996）は、アルポート症候群患者18人のうち16人で糸球体基底膜抗原性の異常が認められたと報告しました。彼らは、コラーゲンIVのα-5鎖の微妙な修飾が、α-3、α-4、およびα-5鎖の免疫学的発現の欠如に関連する可能性があることを示しました。
Kalluriら（1997）は、X連鎖性アルポート症候群患者の糸球体において、IV型コラーゲンのα-3、α-4、α-5鎖が生化学的に存在しないことを明らかにしました。代わりに、胎児型のα-1およびα-2アイソフォームが異常にGBMに残存しており、これがタンパク質分解による攻撃に対する脆弱性を引き起こしていると推測されました。これは、腎臓の損傷が進行するにつれて、基底膜の分裂が進み、損傷が増大することを説明するものです。
Meleg-Smithら（1998）は、アルポート症候群を示唆する臨床症状を持つ女性患者8人の腎生検標本を調査しました。彼らは光学顕微鏡検査と免疫組織化学検査を用いて、COL4A5蛋白の発現を調べました。超微形態的なGBMの変化のばらつきを説明するために、半定量的なAlport Indexが開発されました。女性患者においては、主な超微細構造変化は薄い基底膜であり、研究者らはX連鎖性アルポート症候群のヘテロ接合体の女性患者を腎生検によって同定できると結論付けました。
細胞遺伝学
分子遺伝学
また、Zhouら(1992)の研究では、難聴や症候性を伴わない若年発症のアルポート症候群がCOL4A5遺伝子の変異によってもたらされることが示されています。
さらに、Renieriら(1996)は、血縁関係のないイタリアのアルポート症候群患者201人を対象にCOL4A5遺伝子の全コード配列のSSCP（単離ストランドコンホメーション多型）解析を行い、患者の約45%に原因となる突然変異が認められました。しかし、この解析方法で突然変異の80%しか検出できない可能性があること、そして変異がエクソンだけでなくプロモーター領域やイントロン内、または交互にスプライシングされたエクソンにも存在する可能性があることを示唆しています。
Knebelmannら(1996)は、131人のアルポート症候群患者から64の変異と10の配列バリアントを同定しました。彼らの研究では、若年型アルポート症候群ではさまざまなタイプの変異が観察されたのに対し、成人型ではグリシン置換とスプライシング変異のみが観察されたと報告しています。
Barkerら(1996)は、新規変異(L1649R)を同定し、この変異が調査した家系の7%以上に見られ、特定の変異に関連した表現型には個体間で大きなばらつきがあることを強調しました。この研究は、アルポート症候群の遺伝的背景と表現型の多様性を浮き彫りにしています。
動物モデル
NAV犬はX連鎖性アルポート症候群の特徴を示し、Coxらによる2003年の研究で、COL4A5遺伝子のエクソン9に10bpの欠失とそれによるフレームシフト及び早発停止コドンが原因変異であることが同定されました。さらに、別の型の犬のX連鎖性アルポート症候群は、BernardとValliによって1977年に報告され、Zhengらによる1994年の研究で、COL4A5のエクソン35におけるGからTへの置換が早発停止コドンを引き起こすことが示されました。
Kalluriらは1997年に、ヒトの抗GBM（糸球体基底膜）病に対する新しいモデルマウスを開発しました。このモデルから、マウスにおける抗GBM抗体が、特殊なT細胞レパートリーを持つ腎炎原性リンパ球を生成することが可能なMHCハプロタイプでのみ疾患を促進することが示唆されました。これらの動物モデルは、遺伝性腎炎の理解と治療法の開発において重要な役割を果たしています。
歴史
1963年、Ohlssonによって報告された血族は、近視が顕著で、罹患した男性の腎機能障害が比較的軽度だったことで他の報告と異なっていました。Devriendtらは1998年に、Ohlssonが報告した兄弟がDonnai-Barrow症候群である可能性があると示唆しました。
Miyoshiらは1975年に、日本人2血統のアルポート症候群患者の血清中に抗甲状腺抗体を発見し、一部の患者で甲状腺機能亢進症や甲状腺炎の組織学的変化が見られました。これにより、アルポート症候群が免疫学的な側面を持つ可能性が示唆されました。
Atkinらは1986年に、アルポート症候群の6つの亜型の存在を提唱しました。これらには、古典的若年性アルポート症候群、X連鎖性若年性アルポート症候群、X連鎖性成人アルポート症候群（難聴を伴うものと伴わないもの）、難聴と血小板減少症を伴う常染色体アルポート症候群、および難聴を伴う常染色体劣性若年性アルポート症候群が含まれます。さらに、難聴を伴わない遺伝性腎炎は、恐らく別の疾患であるとされています。これらの研究と報告は、アルポート症候群の理解と診断の進展に大きく貢献しています。
疾患の別名
NEPHROPATHY AND DEAFNESS, X-LINKED
腎症および難聴、X連鎖性
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
