COL1A1遺伝子 | 遺伝子情報

COLLAGEN OF SKIN, TENDON, AND BONE, ALPHA-1 CHAIN
OI4
alpha 1 type I collagen
collagen alpha-1(I) chain
collagen I alpha-1 subunit
type I collagen alpha 1 chain

COL1A1（コラーゲンタイプI α1鎖）遺伝子は、皮膚、腱、骨の主要コラーゲンであるI型コラーゲンのα1鎖をコードしています。I型コラーゲンは、2本のα1鎖と1本のα2鎖から構成される三重らせん構造を持つタンパク質です。

このコラーゲンは、結合組織の主要な構造成分として機能し、特に骨、皮膚、腱、血管壁において重要な役割を果たしています。三重鎖縄状の巻き構造を持ち、各メッセンジャーRNAは単シストロン性です。

COL1A1遺伝子は、進化的に保存された位置に比較的小さなエクソン（54および108bp）を多数持つ特徴的な構造を示します。これらのエクソンは三重らせんのGly-X-Y部分の長さに沿って配置されており、間質性コラーゲン（I型、II型、III型コラーゲン）に共通の特徴です。

異なる組織のコラーゲン間の違いは、プロリンおよびリジン残基の水酸化の程度、架橋形成のためのアルデヒド形成、および糖鎖修飾の程度によって決まります。胎児期には特徴的な構造のコラーゲンが含まれています。

Osteogenesis imperfecta, type I　骨形成不全症I型 166200　AD　3　

Osteogenesis imperfecta, type II　骨形成不全症II型 166210　AD　3　

Osteogenesis imperfecta, type III　骨形成不全症III型 259420　AD　3　

Osteogenesis imperfecta, type IV　骨形成不全症IV型 166220　AD　3　

Ehlers-Danlos syndrome, arthrochalasia type, 1　エーラス・ダンロス症候群関節弛緩型1　130060　AD　3　

Combined osteogenesis imperfecta and Ehlers-Danlos syndrome 1　骨形成不全症・エーラス・ダンロス症候群複合症1　619115　AD　3　

Caffey disease　カフィー病 114000　AD　3　

{Bone mineral density variation QTL, osteoporosis}　骨密度変動QTL、骨粗鬆症 166710　AD　3　

Tromp et al.（1988）により、COL1A1遺伝子の完全長cDNAクローンが特徴付けられました。このクローニング作業により、ヒトI型プロコラーゲンのプレプロα1(I)鎖の構造が明らかになりました。

COL1A1遺伝子は、肝臓を除くほとんどの成人組織で発現しています。造血細胞を含む様々な細胞でも発現が確認されており、結合組織の形成と維持において基本的な役割を果たしています。

初期のマウス胚での全胚in situハイブリダイゼーション解析により、類似したマウス遺伝子が複数の組織で発現していることが示されました。この発現パターンは、発生過程における結合組織形成の重要性を示しています。

遺伝子の転写産物は約18kbの長さを持ち、複雑なスプライシングパターンを示します。メッセンジャーRNAは単シストロン性であり、各鎖が独立して翻訳されます。

Sundar Raj et al.（1977）は、細胞融合および微細胞融合の方法を用いて、コラーゲンI遺伝子を染色体17に割り当てました。これは後の研究により、COL1A1遺伝子が17q21.33に位置することが確認されました。

Huerre et al.（1982）は、マウス-ヒトおよびチャイニーズハムスター-ヒトの体細胞雑種においてcDNAプローブを用いて、ヒト染色体17との共分離を実証しました。in situハイブリダイゼーションでは、遺伝子が長腕の中央1/3、おそらく17q21または17q22バンドに位置することが示されました。

染色体媒介遺伝子転移（CMGT）により、Klobutcher and Ruddle（1979）は、チミジンキナーゼ、ガラクトキナーゼ（604313）、およびI型プロコラーゲン（α1ポリペプチドの遺伝子）の遺伝子を転移させました。データは次の遺伝子順序を示しました：セントロメア–GALK–(TK1-COL1A1)。

現在のゲノム座標では、COL1A1遺伝子は17:50,184,101-50,201,631（GRCh38）に位置しています。この正確な位置情報は、COL1A1変異に関連する疾患の遺伝的解析や診断において重要な基盤となっています。

COL1A1遺伝子にコードされるα1(I)鎖は、I型コラーゲン分子の重要な構成要素です。I型コラーゲンは、2本のα1(I)鎖と1本のα2(I)鎖からなる三重らせん構造を形成します。

プロコラーゲン鎖の分子量は約120kDaで、「登録ペプチド」が切断される前の状態です。異なる組織（皮膚、腱、骨）のコラーゲン間の違いは、プロリンおよびリジン残基の水酸化の程度、架橋形成のためのアルデヒド形成、および糖鎖修飾によって決まります。

Gauba and Hartgerink（2008）は、I型コラーゲンのα1鎖またはα2鎖に存在するグリシン変異を模倣できるコラーゲン様ヘテロ三量体に基づく新規モデルシステムを報告しました。このシステムにより、特定の位置でのグリシン変異の頻度のみが異なる三重らせん間の熱安定性と再折り畳み半減期時間の違いが実証されました。

Makareeva et al.（2008）は、示差走査熱量測定および円偏光二色性により、47名のOI患者からの41種類の異なるグリシン置換についてコラーゲン融解温度（delta-T(m)）の変化を測定し、マッピングしました。ペプチドとは対照的に、置換残基の同一性とdelta-T(m)の相関は見つからず、代わりに三重らせんの異なる領域での置換位置とdelta-T(m)の規則的な変動が観察されました。

COL1A1遺伝子は、結合組織の主要な構造成分であるI型コラーゲンのα1鎖をコードしています。I型コラーゲンは、哺乳動物で最も豊富なコラーゲンタイプであり、骨、皮膚、腱、血管壁、角膜などの多くの組織で見つかります。

構造的機能

I型コラーゲンは、細胞外マトリックスの構造的完全性を提供し、組織に引張強度と弾性を与えます。三重らせん構造により、コラーゲン分子は強力な繊維を形成し、これが組織の機械的特性を決定します。

骨形成における役割

骨において、I型コラーゲンはオステオブラストによって合成され、骨基質の有機成分の約90%を占めます。コラーゲン繊維は、ヒドロキシアパタイト結晶の沈着のための足場を提供し、骨の強度と柔軟性の両方に寄与します。

創傷治癒における機能

創傷治癒過程において、I型コラーゲンは新しい組織形成に重要な役割を果たします。線維芽細胞によって産生されるコラーゲンは、創傷部位での新血管形成と組織再生を支援します。

細胞相互作用

Di Lullo et al.（2002）の研究により、I型コラーゲン上には約50の分子と相互作用する結合部位が存在することが明らかになりました。これらの結合部位の大部分はC末端半分に位置し、フィブロネクチンや特定のインテグリン結合領域が近接しており、フィブロネクチン依存性細胞-コラーゲン付着に機械的に関連している可能性があります。

骨形成不全症

Pope et al.（1985）は、軽度のI型骨形成不全症（OI1; 166200）の9歳男児において、α1コラーゲン鎖のC末端でのシステイン置換を記述しました。この置換は、アルギニンまたはセリン（単一塩基変化で達成可能）の置換であると想定されました。

Ng et al.（2010）によるエクソーム解析により、歌舞伎症候群患者10人のうち7人でKMT2D（当時はMLL2）のナンセンスまたはフレームシフト変異が同定されましたが、COL1A1遺伝子の変異も骨形成不全症の重要な原因であることが確立されています。

Byers et al.（1988）は、OI2型の乳児でCOL1A1対立遺伝子の一つに挿入を発見しました。一つのα1鎖は正常な長さでしたが、もう一方はアミノ酸残基123-220で定義される三重らせんドメイン内に約50-70アミノ酸残基の挿入を含んでいました。

Willing et al.（1990）は、OI I型の3世代家族において、すべての罹患メンバーが1つの正常なCOL1A1対立遺伝子と、遺伝子の3’末端近くの遺伝子内EcoRI制限部位が欠失した別の対立遺伝子を持つことを発見しました。

エーラス・ダンロス症候群

Cole et al.（1986）により報告されたEDS VIIA（EDSARTH1; 130060）の女児において、Weil et al.（1989）はCOL1A1遺伝子のヘテロ接合性変異を同定し、それがエクソン6のスキップを引き起こすことを明らかにしました。削除されたペプチドには、適切なコラーゲン処理に必要なN-プロテアーゼ切断部位をコードするものが含まれていました。

Nuytinck et al.（2000）は、古典的EDS（EDSCL1; 130000）の2人の無関係患者において、COL1A1遺伝子のarg134-to-cys変異（120150.0059）を同定しました。

カフィー病

Gensure et al.（2005）は、カフィー病（CAFYD; 114000）の3つの無関係家族の罹患個体および義務的保因者において、COL1A1遺伝子のarg836-to-cys変異（R836C; 120150.0063）のヘテロ接合性を同定しました。

体細胞変異

Parsons et al.（2011）は、小児髄芽腫の約10%でCOL1A1遺伝子の不活性化変異を同定しました。これらの発見は、COL1A1が様々ながんにおいて重要な役割を果たしていることを示唆しています。

Di Lullo et al.（2002）は、I型コラーゲン上のリガンド結合部位と変異位置の空間的関係を調べました。このマップにより、I型コラーゲン上のリガンド相互作用のいくつかのホットスポットが明らかになり、結合部位の大部分がC末端半分に位置することが示されました。

Persikov et al.（2004）は、コラーゲン三重らせんの（Gly-Xaa-Yaa）n反復でグリシンを置換する1つのミスセンス変異が、変異が発生する遺伝子に依存して、遺伝性結合組織疾患の範囲を引き起こすことができることを発見しました。

Marini et al.（2007）の広範なレビューにより、I型コラーゲン遺伝子（COL1A1で493、COL1A2で339）で832の独立した変異が同定され、組み立てられました。COL1A1でグリシン置換をもたらす変異の1/3は致死的でしたが、最初の200残基での置換は非致死的であり、折り畳みまたはらせん安定性ドメインとは無関係な可変的結果を示しました。

Rauch et al.（2010）は、α1(I)（n=67）またはα2(I)（n=94）のI型コラーゲン三重らせんドメインにグリシン変異を持つ161人の患者で遺伝子型解析と臨床検査の結果を比較しました。α2(I)のセリン置換患者（n=40）と比較して、α1(I)のセリン置換患者（n=42）は平均してより低身長でした（中央値身長zスコア -6.0 vs -3.4; P = 0.005）。

Takagi et al.（2011）は、COL1A1のC-プロペプチド領域のヘテロ接合性変異が、長骨の捻れを伴うまたは伴わないOI IICを引き起こす可能性があり、OI IICが常染色体優性形質として遺伝するようであることを結論付けました。

COL1A1遺伝子の機能解析において、動物モデルは重要な知見を提供しています。

マウスモデル

Pereira et al.（1993）は、散発的なフレーム内欠失をモデルとした内部欠失ヒトCOL1A1遺伝子の中程度レベルを発現するトランスジェニックマウスの系統を確立しました。この遺伝子構築物は致死的なOI変異体を産生しました。トランスジェニックマウスの約6%が出生時に広範な骨折を伴う致死的表現型を示し、33%は骨折を有したが生存可能でした。残りの61%のトランスジェニックマウスは、出生日のX線検査で評価した限りでは明らかな骨折は認められませんでした。

Khillan et al.（1994）は、これらの研究をアンチセンス遺伝子を用いて拡張しました。アンチセンス遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは正常な表現型を示しました。これは、アンチセンス遺伝子がマウス配列ではなくヒト配列を含んでいたためと考えられました。

Pereira et al.（1994）は、変異したCOL1A1遺伝子を発現する近交系トランスジェニックマウスを用いて、表現型の変動性と不完全浸透に関する興味深い特徴を実証しました。51個のトランスジェニック胚の検査により、約22%が長骨と肋骨両方の広範な骨折を伴う重篤な表現型を示し、約51%が肋骨のみの骨折を伴う軽度の表現型を示し、約27%は骨折がないことが実証されました。

Aihara et al.（2003）は、Col1a1遺伝子に標的変異を持つトランスジェニックマウスで眼圧（IOP）を評価し、マウスが眼圧上昇を示すことを発見しました。著者らは、IOP調節と線維性コラーゲン代謝回転との関連を示唆しました。

Lisse et al.（2008）は、マウス変異「abnormal gait-2」（Aga2）をN-エチル-N-ニトロソ尿素変異誘発スクリーニングで同定しました。Col1a1遺伝子のイントロン50内のT-to-A転換として同定され、新規の3’スプライス受容部位を導入してフレームシフトを引き起こしました。

Chen et al.（2014）は、Col1a1遺伝子のスプライスドナー部位でのヘテロ接合性T-C転換を持つマウスモデルを報告し、エクソン9のスキップと三重らせんドメインのN末端領域内での予想される18アミノ酸欠失（Col1a1(Jrt)/+）を引き起こしました。ヘテロ接合性マウスは正常より小さく、低骨密度と機械的に弱く骨折しやすい骨を持ち、骨形成不全症の表現型と一致していました。

アレリック・バリアント（73例選択）：Clinvarはこちら

www.omim.org/entry/120150