Arc-1
CADH1_HUMAN
cadherin 1, E-cadherin (epithelial)
cadherin 1, type 1
cadherin 1, type 1, E-cadherin (epithelial)
calcium-dependent adhesion protein, epithelial
CAM 120/80
CD324
CDHE
cell-CAM 120/80
E-cadherin
ECAD
LCAM
liver cell adhesion molecule
UVO
uvomorulin

CDH1遺伝子はE-カドヘリンをコードする遺伝子であり、細胞間の接着に不可欠な役割を果たしています。E-カドヘリンは、細胞間の接着を促進するカルシウム依存性の細胞表面タンパク質であり、特に上皮細胞の形態の確立と維持に重要です。Riethmacherらによる1995年の研究要約によれば、この遺伝子は胚形成期から成体期にかけて機能し、細胞の極性の獲得、組織の整合性の維持、および細胞間コミュニケーションに寄与しています。

CDH1遺伝子の変異は、特定のがんの発生に関連しています。特に、胃癌や乳がんなどのある種の上皮性がんにおいて、CDH1遺伝子の変異またはその発現の低下が観察されます。これらの変異はE-カドヘリンの機能を低下させ、細胞間の接着の喪失によりがん細胞が浸潤しやすくなり、転移のリスクが高まることが示されています。

また、CDH1遺伝子の変異は遺伝性の胃癌、特に遺伝性乳癌・卵巣癌症候群と関連していることが知られており、家族歴がある個人では遺伝子検査によるスクリーニングが推奨される場合があります。このように、CDH1遺伝子はがんの発生と進行における重要な役割を果たしており、がんの治療や予防において重要な標的となっています。

CDH1遺伝子は上皮カドヘリン（E-カドヘリン）の合成を指示し、上皮細胞間の接着に不可欠です。このタンパク質は体の表面や空洞を覆う細胞に存在し、細胞間の結合を促進して組織化を支援します。E-カドヘリンは、細胞膜上での位置保持を助けるp120-カテニンと相互作用し、細胞の化学シグナル伝達、成熟、運動制御、遺伝子活性制御に関与します。特に、頭蓋顔面の正常発育に重要で、腫瘍抑制タンパク質としても機能し、細胞の異常な増殖を抑制します。

{Prostate cancer, susceptibility to} 前立腺がん感受性（易罹患性）　176807 AD, SMu , XL　3　

Blepharocheilodontic syndrome 1 　眼瞼裂口唇歯症候群1　119580 AD　 3

Breast cancer, lobular, somatic 　小葉乳がん　114480 3

Diffuse gastric and lobular breast cancer syndrome with or without cleft lip and/or palate　 びまん性胃がんと乳がん症候群±口唇口蓋裂　137215 AD　 3

Endometrial carcinoma, somatic 子宮内膜がん（子宮体がん）、体細胞性　　　608089 3

Ovarian cancer, somatic 　卵巣がん、体細胞性　167000 　 3

Mansouriら（1987）は、ウボモルリン（E-カドヘリン）のアミノ酸配列を解析し、この遺伝子が高度に保存されていることを発見しました。彼らはニワトリのLCAMとの間に広範な類似性を示すことにより、配列比較を行いました。マウスのcDNAクローンを使用して、ヒト肝臓のcDNAライブラリーをスクリーニングし、ウボモルリンのコーディング配列を含む2kbのcDNAクローンを単離しました。この比較により、マウスとヒトの間で塩基配列とアミノ酸配列が80％以上一致していることが明らかになりました。着床後の胚やマウスの成体組織において、ウボモルリンは上皮細胞に限定して発現していることが確認され、特に成体の腸上皮細胞では中間接合部に集中していることがBollerら（1985）によって発見されました。

Berxらによる1995年の研究では、ヒトのE-カドヘリン遺伝子（CDH1）がクローニングされ、その遺伝子構造が明らかにされました。この研究で、E-カドヘリン遺伝子が約100kbのゲノムDNAにわたり、16のエクソンから成ることが示されました。また、その遺伝子構造は他のカドヘリンファミリーのメンバーと類似していることが指摘されています。これは、カドヘリン遺伝子ファミリーが共通の進化的起源を持ち、細胞接着の基本的なメカニズムに関与していることを示唆しています。この発見は、E-カドヘリンの機能とがん発生におけるその役割を理解する上での基礎的な情報を提供しています。

Mansouriら、Nattら、Chenら、Ceccheriniら、およびBerxらによる一連の研究は、UVO遺伝子（および関連する遺伝子座）がヒトの16q22.1に位置していることを明らかにしました。これらの研究は、分子遺伝学と染色体マッピングの分野における重要な進歩を示しています。

研究の概要
Mansouriら（1987, 1988）: マウスとヒトの体細胞ハイブリッドのDNAサザンブロット分析を通じて、UVO遺伝子をヒトの16qにマッピングしました。

Nattら（1989）: ヒト染色体16q上の2つの重複する中間部欠失のサザンブロット解析を行い、UVO遺伝子座を16q22.1に位置付けました。これはLCATの遠位およびHPおよびTATの近位とされました。

Chenら（1991）: UVO遺伝子が16q22.1のLCAT近傍に位置するという結論を裏付けました。

Ceccheriniら（1992）: 放射線ハイブリッドを用いた実験を通じて、UVO遺伝子とTAT遺伝子を含むDNA配列の物理的距離をメガベース単位で推定し、マッピングにおける放射線ハイブリッドの有用性を示しました。

Berxら（1995）: 蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）を使用して、CDH1の16q22.1への地図上の位置を確認しました。

結論と意義
これらの研究は、遺伝子の正確な染色体上の位置を特定することの重要性を示しています。遺伝子マッピングは、遺伝性疾患の病因を理解し、診断や治療法の開発に不可欠な情報を提供します。16q22.1領域の詳細なマッピングは、この領域に位置する遺伝子が関与する可能性のある疾患の理解を深めることに貢献しています。放射線ハイブリッドやFISHなどの技術は、遺伝子の正確な位置を特定するための強力なツールであり、遺伝学研究における基本的な方法論となっています。

Overduinら（1995）による多次元ヘテロ核磁気共鳴分光法を用いた研究は、カドヘリン細胞接着分子の構造生物学における重要な進歩を示しました。彼らはマウス上皮カドヘリンのアミノ末端リピートの3次元構造を決定し、この構造が免疫グロブリンフォールドと類似していることを発見しました。この発見は、カルシウム依存性と非依存性の細胞接着分子間の進化的関係を示唆するものであり、細胞接着分子の分類と機能理解における新しい視点を提供しました。

Boggonら（2002）によるXenopus由来C-カドヘリンの結晶構造の解析は、古典的カドヘリンによる細胞間接着の分子メカニズムを解明する上での重要なステップでした。3.1オングストローム分解能で得られた結晶構造から、カドヘリンの相互作用が細胞間の物理的結合をどのように促進するかについての貴重な情報が得られました。この研究は、カドヘリン相互作用の新しい枠組みを提供し、細胞接着の分子基盤に関する理解を深めました。

Al-Amoudiら（2007）が行ったクライオ電子トモグラフィーによるデスモソームカドヘリンの3次元構造の可視化は、細胞接着構造をネイティブ状態に近い形で観察する方法論の進展を示しています。彼らはデスモソーム構造内でカドヘリンが規則正しく配列していることを明らかにし、これが古典的カドヘリンの既知のX線構造と類似していることを示しました。この研究は、カドヘリン相互作用の3次元的な理解を深め、細胞間結合の詳細な構造的基盤を提供しました。

これらの研究は、カドヘリンの構造生物学における重要な発見を表しており、細胞接着の分子メカニズムに関する包括的な理解を進めるための基礎を築きました。特に、細胞間相互作用を促進するカドヘリンの構造的特徴と機能的機序の解明は、発生生物学、がん生物学、再生医学など多岐にわたる生命科学の分野において重要な意味を持ちます。

CDH1遺伝子は、カドヘリン・スーパーファミリーに属し、カルシウム依存性の細胞間接着タンパク質をコードしています。このタンパク質は細胞の接着、通信、組織の整合性の維持に不可欠な役割を果たし、特にアドヘレンス接合部において重要な機能を持っています。細胞外カドヘリンリピート、膜貫通領域、および細胞質尾部を含む構造を持ち、その選択的スプライシングにより複数の転写産物が生じ、さまざまな機能を担います。

この遺伝子の機能喪失や変異は、細胞の増殖、浸潤、転移の増加によって、多くのがん種の進行に寄与すると考えられています。胃癌、乳癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌など、多様ながんと関連が指摘されており、がんの進行や転移における重要な因子として研究されています。

さらに、この遺伝子は、細胞応答の調節にも関与しています。例えば、インドール-3-メタノールやリチウムイオンに対する細胞応答、核へのタンパク質の取り込みの正の制御など、さまざまな生物学的プロセスに影響を与えることが示されています。また、この遺伝子は、皮質アクチン細胞骨格との共局在を含む細胞の構造的側面にも関わっており、細胞の形態や運動に重要な役割を担います。

このタンパク質のエクトドメインは、細菌の細胞への接着を仲介することによって、感染症における細胞の反応にも関与しています。細胞質ドメインは、このタンパク質が内在化するために必要であり、細胞内シグナル伝達や物質輸送の調節に寄与しています。

最後に、この遺伝子は16番染色体上のカドヘリンファミリーの他のメンバーと共に遺伝子クラスターを形成しています。この遺伝子クラスターの存在は、細胞接着やシグナル伝達の調節におけるこれらタンパク質の協調的な機能を示唆しています。

CDH1遺伝子の機能に関する研究

Canoら(2000)の研究では、マウスのE-カドヘリン転写がSnail (SNAI1)という強力な抑制因子によって制御されていることが示されました。この抑制因子は上皮から間葉への転換 (EMT) を促進し、E-カドヘリンの発現を逆相関させることで、細胞の腫瘍性転換を可能にします。具体的には、SNAI1の過剰発現は、浸潤性と転移性が高い細胞株でE-カドヘリンmRNAの低下と関連していました。これはヒトの癌細胞株や原発性腫瘍においても観察され、E-カドヘリンのプロモーター過剰メチル化によるダウンレギュレーションが唯一の例外でした。

Batlleら(2000)も類似の発見をし、SNAI1の外因性発現がE-カドヘリンmRNAをダウンレギュレートすることを確認しました。彼らはアンチセンスSNAI1を用いてSNAI1レベルを低下させることで、E-カドヘリンmRNAとタンパク質の有意な回復を促進することができました。この逆相関はE-カドヘリンのプロモーター領域に含まれる特定のE-ボックスがSNAI1による抑制に関与していることを示しています。

Palmerら(2004)による別の研究では、Snai1の過剰発現がビタミンD受容体（VDR）の発現を低下させ、E-カドヘリンとVDRの誘導が阻害されることが明らかにされました。これは結腸癌進行において重要な意味を持ち、VDRとSNAI1発現のバランスがE-カドヘリン発現にとって重要であることを示唆しています。

JamalとSchneider(2002)は、紫外線誘導後のエンドセリン-1がE-カドヘリンと関連するカテニンタンパク質のダウンレギュレーションに関与していることを発見しました。これはカスパーゼ-8の活性化を介して行われますが、アポトーシスには至りませんでした。このメカニズムはメラノーマの浸潤を促進する可能性があります。

リステリア・モノサイトゲネスは、ヒトE-カドヘリンと相互作用するInlAを介して細胞に侵入しますが、マウスE-カドヘリンではレセプターとして機能しません。Lecuitら(1999)は、E-カドヘリンの特定の残基がリステリアの侵入に重要であることを同定しました。これらの研究はE-カドヘリンの複雑な生物学的役割と、腫瘍進行、細胞接着、細菌侵入のメカニズムにおけるその中心的な位置を強調しています。

E-カドヘリンは細胞接着と形態形成に欠かせない役割を持ち、特定の病原体の侵入経路としても機能します。Lecuitら（2001）による研究は、リステリア菌が宿主細胞に侵入する際に、宿主のE-カドヘリンと結合する表面タンパク質インターナルインを利用することを明らかにしました。この相互作用によりリステリア菌はヒトの上皮細胞に侵入し、腸関門を通過します。モデル動物としてマウスは使用できず、モルモットやトランスジェニックマウス（ヒトのE-カドヘリンを発現）が研究に利用されています。

一方、Kawasakiら（2003）の研究は、ASEFの過剰発現がE-カドヘリンによる細胞間接着を減少させ、イヌの腎臓上皮細胞の移動を促進することを示しました。このプロセスは、大腸腫瘍細胞で発現する切断型APCタンパク質によって促進されます。さらに、ASEFと変異APCが大腸腫瘍細胞の遊走に必要であることが示されました。

毛包の形態形成においては、Jamoraら（2003年）が示したように、幹細胞はWNTタンパク質と骨形成タンパク質阻害剤Nogginからのシグナルを受け取り、これによってβ-カテニンが安定化し、Lef1転写複合体が活性化されます。この複合体はE-カドヘリン遺伝子をダウンレギュレートし、細胞の極性と細胞間接着を変化させ、毛包形成を促進します。

KawasakiとTaira（2004）は、E-カドヘリン遺伝子の転写を抑制するメカニズムを研究しましたが、その結果は後に撤回されました。

Hayashi and Carthew (2004)は、ショウジョウバエ網膜の研究を通じて、E-カドヘリンとN-カドヘリンが細胞間の接着を媒介し、細胞の全体的な形状や集団内での位置関係に影響を与えることを示しました。この研究は、細胞間接着分子が細胞の物理的な配置にどのように影響を及ぼすかを理解する上で重要な洞察を提供しました。

ジサドヘリンの影響: InoらとSatoらの研究は、ジサドヘリンがE-カドヘリンのダウンレギュレーションに関与し、特に甲状腺癌においてE-カドヘリンの発現と負の相関があることを示しています。これは、ジサドヘリンが腫瘍の浸潤や転移において重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。

E-カドヘリンのプロセシング: Maretzkyらの研究は、E-カドヘリンのプロセシングにAdam10が重要であることを示しており、これは上皮細胞間接着と細胞移動に影響を及ぼします。また、E-カドヘリンの脱落はβ-カテニンの細胞内局在とシグナル伝達に影響を与えることが示されています。

癌の遺伝子発現: Penaらの研究は、結腸癌におけるSNAI1、CDH1、VDR、およびZEB1遺伝子の発現と機能的相関を調査し、これらの遺伝子が腫瘍の特性や患者の予後にどのように関与するかを検討しました。特に、SNAI1の発現はCDH1およびVDRのダウンレギュレーションと関連していることが示されました。

発達中の表現: Frebourgらの研究は、CDH1がヒト胚の特定の発達段階で高発現しており、口唇や口蓋の形成に重要であることを示しています。

miRNAによる調節: Placeらの研究は、miR373がE-カドヘリンおよびCSDC2遺伝子のプロモーター領域における調節に関与していることを示し、特定の細胞株においてこれらの遺伝子の発現を誘導することが示されました。

Caveyら（2008）の研究では、ショウジョウバエのホモフィリックE-カドヘリン複合体が非常に安定したミクロドメインにおいて分配されることが発見されました。これらのミクロドメインの安定性と可動性は、2つのアクチン集団に依存していました。α-カテニンは、主にホモフィリックE-カドヘリンクラスターの可動性を制御することで上皮構造を制御しており、その安定性にはほとんど関与していませんでした。

Blechschmidtら（2008）は、原発性卵巣癌腫瘍におけるE-カドヘリン発現の低下と全生存期間の短縮との間に有意な関連を見出しました。E-カドヘリンの発現が減少し、SNAILの発現が増加している患者では、死亡リスクが高いことが示されました。

Pinhoら（2009）は、野生型E-カドヘリンがMGAT3遺伝子の転写を制御し、その結果N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIIIの発現が増加することを示しました。GnT-IIIとN-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼVは競合的にE-カドヘリンのN-糖鎖を修飾しました。

Banhら（2009）は、N-カドヘリンの最初の2つの細胞外ドメインが抑制性受容体KLRG1と相互作用し、KLRG1とE-カドヘリンとの相互作用を阻害し、KLRG1のシグナル伝達を制御できることを示しました。

Maら（2010）は、MIR9がCDH1転写産物の3-prime UTRにあるMIR9結合部位を介してCDH1の発現を直接ダウンレギュレートすることを発見しました。CDH1のダウンレギュレーションはヒト乳癌細胞株におけるMIR9誘導性の運動性と浸潤性に必要でした。

Maitreら（2012）は、ゼブラフィッシュの胃形成過程における前駆細胞-細胞間の接触形成と選別を制御する上で、細胞接着と皮質の張力が異なる力学的機能を持つことを示しました。

Panら（2015）は、ヒト膵臓がん細胞においてG9Aの発現が調節されていないこと、G9AのアップレギュレーションがE-カドヘリンのプロモーター上のH3K9とH3K27のメチル化を増加させ、その発現をダウンレギュレートすることを見出しました。

びまん性胃・小葉乳癌症候群

びまん性胃がん・小葉乳がん症候群（DGLBC; 137215）は、CDH1遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性がん素因症候群の一つです。この症候群は、特に胃がんおよび乳がんのリスクを高めることで知られています。CDH1遺伝子はE-カドヘリンと呼ばれるタンパク質をコードしており、細胞間の接着を促進することで組織の整合性を保持する重要な役割を果たしています。E-カドヘリンの機能不全は、細胞が異常に増殖しやすくなり、結果としてがん化するリスクが高まります。

過去の研究では、特にニュージーランドのマオリ族出身の3家系においてCDH1遺伝子の生殖細胞系列変異が発見されました。これらの変異は、E-カドヘリンのシグナルペプチドドメインの切断に影響を与えるもので、胃がんの発症リスクを高めると考えられています。さらに、英国の8家系を分析した研究では、2家系で新たな生殖細胞系列CDH1突然変異が同定され、これらの変異もまた胃がんおよび大腸がんのリスクを高める可能性が示唆されました。

一方で、CDH1遺伝子のプロモーター領域の異常なメチル化が、がんの発生における「第二の遺伝的ヒット」として機能する可能性が指摘されています。CDH1プロモーターのメチル化は、遺伝子の発現を抑制し、結果としてE-カドヘリンの機能不全につながります。このメカニズムは、特にびまん性胃がんの形成に関与していると考えられています。

International Gastric Cancer Linkage Consortiumによると、遺伝性びまん性胃がんの基準を満たす家系のうち、一部でCDH1遺伝子の生殖細胞系列変異が確認されています。しかし、すべての家系で変異が見つかるわけではなく、CDH1以外の遺伝子が関与している可能性も示唆されています。

Surianoら（2003）は、若年期に胃癌を発症した66人の患者からCDH1遺伝子のミスセンス変異A617TとA634Vを同定しました。これらの変異を発現するCHO細胞は、野生型と比較して凝集能が低く、浸潤挙動と異常な移動性を示しました。特にA634VとT340A変異細胞は、凝集できず、in vitroで浸潤挙動を示しました。A617T変異細胞は中間程度の凝集能を示しました。この研究は、CDH1遺伝子のミスセンス変異が細胞の運動性と浸潤能力に影響を与えることを示しましたが、これは細胞の増殖には影響しませんでした。

Brooks-Wilsonら（2004）は、遺伝性胃癌の43例を調査し、機能喪失型突然変異10個と有害と予測されるミスセンス変異3個を含む複数のCDH1変異を同定しました。この研究は、CDH1変異が遺伝性胃癌の重要な原因であることを裏付けています。

Masciariら（2007）は、42歳で小葉乳癌を発症した女性からCDH1遺伝子変異を同定し、この変異が乳癌の発症に関与している可能性があることを示しました。この発見は、CDH1遺伝子変異が胃癌だけでなく乳癌のリスクも高めることを示唆しています。

Simoes-Correiaら（2008）は、E-カドヘリンのミスセンス変異体が小胞体で品質管理の対象となり、分解されることを発見しました。この研究は、E-カドヘリンの異常な処理が遺伝性びまん性胃癌の発症に関与している可能性を示しています。

Oliveiraら（2009）は、遺伝性びまん性胃癌の患者の中でCDH1遺伝子にゲノム欠失を有する例を報告し、これらの欠失が病気の発症に寄与する可能性があることを示しました。

Figueiredoら（2019）は、CDH1遺伝子変異保因者は胃癌および小葉乳癌の高リスクにあり、特に若年期に発症する可能性があることを示しました。この研究は、CDH1遺伝子変異のスクリーニングと監視が重要であることを強調しています。

これらの研究は、CDH1遺伝子の変異が胃癌および乳癌のリスクを高めること、そしてE-カドヘリンの機能不全が細胞の運動性と浸潤能力に影響を与えることを示しています。これらの知見は、遺伝性胃癌および乳癌のリスク評価と管理に貢献する可能性があります。

眼瞼裂口唇歯症候群

眼瞼裂口唇歯症候群1（Blepharocheilodontic syndrome 1, BCDS1）は、CDH1遺伝子の変異によって引き起こされる稀な遺伝性疾患で、口唇口蓋裂、眼瞼異常、歯列矯正の問題などの特徴があります。Ghoumidら（2017）、Nishiら（2016）、およびFigueiredoら（2019）による研究は、BCDS1の分子遺伝学的基盤に重要な光を当てています。

CDH1遺伝子はE-カドヘリンをコードしており、細胞間接着の主要なメディエーターです。E-カドヘリンは細胞の結合と組織の整合性を保持する上で重要な役割を果たします。

Ghoumidら（2017）による研究では、血縁関係のない5家系7人のBCDS1患者においてCDH1遺伝子のヘテロ接合性変異が同定されました。これらの変異はE-カドヘリンの発現と細胞内局在に影響を及ぼすと報告されています。

Nishiら（2016）による報告では、口唇口蓋裂、峡部閉鎖症、ファロー四徴症、神経管欠損を有する日本人女児においてCDH1遺伝子のミスセンス変異（D676E）が見つかりました。この変異もBCDSに関連しているとされ、眼瞼異常の特徴も示されています。

Figueiredoら（2019）の文献レビューは、BCDS1患者におけるCDH1遺伝子の変異が主に細胞外ドメインで生じ、E-カドヘリンのホモ二量体化能力および接着機能を阻害する可能性があることを指摘しています。

これらの研究は、BCDS1におけるCDH1遺伝子の変異が細胞接着機能の障害につながり、これが疾患の特徴的な臨床表現型に影響を与える可能性があることを示しています。CDH1遺伝子の変異によるE-カドヘリンの機能不全は、BCDS1の発症メカニズムを理解する上で重要な要素です。この知見は、BCDS1の診断および治療戦略の開発に貢献する可能性があります。

前立腺がん感受性

Jonssonらによる2004年の研究では、CDH1遺伝子の-160C/Aプロモーター多型（192090.0018）が遺伝性前立腺がんのリスクと関連していることが示されました。CDH1遺伝子はE-カドヘリンをコードしており、細胞間接着および転移抑制に重要な役割を果たします。この研究は、特定の遺伝的変異が前立腺がんの感受性に寄与する可能性があることを示しています。E-カドヘリンの発現の低下や機能不全は、多くのがん種で観察される現象であり、細胞の脱分化、侵入性、および転移性を高めることが知られています。したがって、CDH1のプロモーター多型が前立腺がんの発症リスクを高めるメカニズムをさらに解明することは、前立腺がんの遺伝的要因を理解し、将来的にはリスク評価や予防策の開発に役立つ可能性があります。

体細胞突然変異

以下の研究は、E-カドヘリン（CDH1）の変異ががんの発生、特に細胞間接着の喪失、腫瘍の浸潤と転移に重要な役割を果たしていることを示しています。E-カドヘリンは細胞間接着におけるキーとなるタンパク質であり、その発現低下や機能不全は、がん細胞が周囲の組織から離れて移動しやすくなるため、がんの侵攻性と転移性を高めるとされています。

Beckerらの研究では、びまん性胃癌の一部でE-カドヘリンの異常な遺伝子転写が確認され、これらの変異は体細胞由来であることが示されました。これは、細胞間相互作用の低下が腫瘍の特性に寄与している可能性を示唆しています。

Odaらの研究では、E-カドヘリンの構造異常による細胞間接着の喪失が、ヒト癌細胞株の増殖特性と関連していることが明らかにされました。特に、RNAスプライシング異常がE-カドヘリンのmRNA異常の原因であることが示されました。

Risingerらは、子宮内膜と卵巣の癌腫におけるCDH1遺伝子の体細胞突然変異を同定し、これらの突然変異が癌抑制遺伝子としてのCDH1の不活性化に寄与している可能性を示しました。

Berxらの研究では、乳癌患者のE-カドヘリンの変異が、特に浸潤性小葉乳癌において、腫瘍の発生に関与していることが示されました。これは、Knudsonの2ヒット仮説がE-カドヘリンの不活性化にも適用できることを示唆しています。

Ilyasらは、大腸腫瘍におけるCDH1の変異がE-カドヘリンタンパク質の発現低下を直接説明しないことを発見しました。これは、E-カドヘリンの発現低下には他のメカニズムが関与している可能性を示唆しています。

Deplazesらの研究では、E-カドヘリンの変異がRac1とRhoの活性化に影響を与え、これが腫瘍細胞の遊走性と浸潤性の増加につながることが示されました。

これらの研究結果は、E-カドヘリンの変異や発現低下ががんの進行において重要な役割を果たしていることを示しており、これらの変異ががん治療の標的となる可能性を示唆しています。

遺伝性びまん性胃がんの研究において、Frebourgら(2006)は特定のCDH1遺伝子の変異と口唇裂および/または口蓋裂（クレフトリップおよびクレフトパレート）の発生との間に関連性を報告しました。この研究では2家系が取り上げられ、それぞれの家系で発見されたCDH1の変異は、細胞間接着に重要な役割を果たす細胞外カドヘリンリピートドメインの喪失を引き起こすスプライシング変異でした。これらの変異はトランスドミナントネガティブ効果を持つ可能性がある変異タンパク質をコードする異常転写産物を生成します。

この発見は、E-カドヘリン経路の変化が人間の裂孔症の発生に寄与する可能性があることを示唆しています。これは、口唇および口蓋の発生においてCDH1が発現していることから支持されています。また、遺伝性びまん性胃がんの発生においては、Knudsonの2ヒットモデルに基づき、野生型CDH1対立遺伝子の体細胞レベルでの不活性化が必要であることが示唆されています。

この研究は、遺伝子変異が特定の表現型、この場合は口唇裂や口蓋裂および胃がんのリスクに直接影響を与える方法についての理解を深めるものです。これにより、遺伝的変異と疾患の関係を解明し、将来的には予防や治療のための新しい戦略を開発するための重要な情報が提供されます。

Riethmacherら（1995）の研究は、マウスのE-カドヘリン遺伝子に標的変異を導入することで、この遺伝子が胚発生において極めて重要な役割を果たしていることを明らかにしました。特に、カルシウム結合と細胞間接着に必須のE-カドヘリン配列を除去した変異は、ホモ接合体の胚が生存に適合しないことを示し、着床前の深刻な異常を引き起こしました。これは、細胞間の接着が胚の正常な発達に不可欠であることを示しています。

Perlら（1998）の研究は、E-カドヘリンの役割をがんの文脈で検討し、E-カドヘリンの発現喪失が腺腫から浸潤性がんへの進行に関与していることを示しました。特に、膵β細胞発癌のトランスジェニックマウスモデルにおいて、E-カドヘリン発現の喪失が高分化腺腫から浸潤癌への移行と一致することが見出されました。E-カドヘリンの発現を維持すると、腫瘍発生は腺腫の段階で止まり、E-カドヘリンのドミナントネガティブ型の発現は早期の浸潤と転移を誘導しました。

これらの研究は、E-カドヘリンが細胞間接着の維持に不可欠であるだけでなく、がんの進行における重要な調節因子であることを示しています。E-カドヘリンの機能喪失は、腺腫からがんへの進行の律速段階であり、がん細胞の浸潤性と転移性を促進する原因となることが示されています。これらの動物モデルによる研究は、E-カドヘリンをターゲットとしたがん治療戦略の開発に向けた基礎を提供します。

アレリックバリアント（27の選択例）：ClinVar はこちら

.0001 子宮内膜がん、体細胞性
cdh1, leu711val
子宮内膜癌（608089）において、Risingerら（1994）はCDH1遺伝子の体細胞C-G変換を同定し、leu711-val（L711V）置換を生じた。野生型対立遺伝子は失われなかった。

.0002 子宮内膜がん、体細胞性
びまん性胃がんおよび小葉乳がん症候群を含む。
CDH1, ALA617THR
子宮内膜がん、体細胞

子宮内膜がん（608089）において、Risingerら（1994）はCDH1遺伝子の体細胞G-A転移を同定し、その結果ala617-thr（A617T）置換が生じた。腫瘍組織ではヘテロ接合の体細胞性欠損が同定された。

びまん性胃および葉状乳癌症候群

Surianoら（2003）は、びまん性胃癌（DGLBC; 137215）の2人のアフリカ系アメリカ人女性患者にヘテロ接合性の生殖細胞系列A617T変異を検出した。著者らは、A617T変異を発現するCHO細胞が細胞間凝集の減少を示すことを観察した。

.0003 卵巣がん、体細胞
cdh1, ser838gly
卵巣癌組織(167000)において、Risingerら(1994)はCDH1遺伝子のコドン838における体細胞性のAからGへの転移を同定し、その結果ser838からgly(S838G)への置換が生じた。腫瘍組織は体細胞性のヘテロ接合性の消失を示した。

.0004 乳癌、小葉、体細胞性
CDH1, GLU261TER
浸潤性小葉乳癌（LBC；137215を参照）において、Berxら（1995）はCDH1遺伝子の体細胞GAA（glu）-to-TAA（stop）ナンセンス突然変異（E261X）を発見した。この症例では染色体領域16q22.1の腫瘍特異的ヘテロ接合体欠損が証明された。

.0005 びまん性胃がんおよび小葉乳がん症候群
CDH1, 1008G-T
Jones(1964)によって最初に報告された早発性びまん性胃癌（DGLBC; 137215）を持つニュージーランドのマオリ家系の罹患者において、Guilfordら(1998)はCDH1遺伝子のヘテロ接合1008G-T転座を同定した。G-T変換はエクソン7の最後のヌクレオチド（1008位）にあり、これはドナースプライスコンセンサス配列の一部である。RT-PCR研究により、この変異は正常なスプライス供与部位と隣接する隠微なスプライス部位の間のイントロン配列に由来する7bpの挿入をもたらし、CDH1遺伝子のエクソン8に早発停止コドンを生成すると予測された。1008T転写産物の隠蔽スプライシングは高い効率で起こり、正常な180bpのPCR産物から得られたクローン20個のうち1個だけが1008T変異を含んでいた。あるいは、GからAへの変換はglu336からasp（E336D）への置換をもたらした可能性があり、これはタンパク質の正しい機能に重要な影響を及ぼした可能性がある。この家系では、胃癌で死亡する年齢は14歳以上であり、症例の大部分は40歳未満で発生した。血統パターンは不完全浸透性の感受性遺伝子の優性遺伝と一致していた。CDH1遺伝子の1008位に体細胞突然変異が存在することが、組織学的にびまん性胃癌の散発例で報告されている（Oda et al.）

.0006 びまん性胃がんおよび小葉乳がん症候群
cdh1, 1-bp ins, 2382c
Guilfordら（1998）は、びまん性胃がん（DGLBC; 137215）の複数のメンバーが、2382位から2386位までの5つのシトシンにC残基が追加挿入されたヘテロ接合体である家系を報告した。その結果、フレームシフトによりE-カドヘリン分子はその細胞質ドメインの約半分を欠くようになった。胃癌は早期発症の組織学的にびまん型であった。

.0007 びまん性胃がんおよび小葉乳がん症候群
cdh1, gln699ter
早期発症の組織学的にびまん性の胃癌（DGLBC; 137215）を持つ家族において、Guilfordら（1998）は、30歳の発端者がCDH1遺伝子の2095C-T転移のヘテロ接合体であり、gln699からterへの置換（Q699X）を生じていることを発見した。この変異は、膜貫通ドメインと細胞質ドメインの両方を欠くE-カドヘリンペプチドをもたらすと予測された。

.0008 びまん性胃がんおよび小葉乳がん症候群
CDH1, IVS1AS, A-G, -2
6人のメンバーが胃癌に罹患した英国の家族（DGLBC; 137215）において、Richardsら（1999）はCDH1遺伝子のエクソン2の開始点49番目のヌクレオチドから-2番目の位置にスプライスアクセプター部位の変異、AからGへの転移を同定した。胃癌を発症した6人の家族に加え、1人が30歳で直腸腺癌を発症した。

.0009 びまん性胃がんおよび小葉乳がん症候群
CDH1, TRP20TER
Richardsら(1999)は、27歳、50歳、38歳で診断された3例の胃癌(DGBLC; 137215)を代々持つ英国の家族において、CDH1遺伝子のエクソン2のヌクレオチド59に生殖細胞系列でGからAへの転移があり、trp20からterへの置換(W20X)を生じていることを同定した。この変異はE-カドヘリン遺伝子産物のシグナルペプチドドメインを切断すると予測され、シグナルペプチドドメインは成熟タンパク質のN末端から切断される。

.0010 データベースから削除

.0011 びまん性胃がんおよび小葉乳がん症候群
CDH1, GLU24TER
複数のメンバーがびまん性胃がん（DGLBC; 137215）に罹患した家族において、Guilfordら（1999）は、CDH1遺伝子のエクソン2のヌクレオチド70にヘテロ接合性のGからTへの転座を同定し、E-カドヘリン前駆体タンパク質のシグナルペプチドにglu24からter（Q24X）への置換をもたらした。Lynchら(2000)は、この血族におけるE-カドヘリン変異に基づく遺伝カウンセリングを報告した。24人の家族の70G-T突然変異を検査した結果、9人が陽性、15人が陰性であった。カウンセリングを受けた19人の患者のうち、保険差別の可能性を認識した後、結果を主治医に送ることを希望した者はいなかった。内視鏡による超音波検査を受けた者はいなかった。突然変異陽性の3人は予防的胃切除術に強い関心を示した。陽性と判定された9人のうち3人が罹患し、報告時までに死亡していた。

.0012 びまん性胃がんおよび小葉乳がん症候群
cdh1, arg598ter
びまん性胃がん（DGLBC; 137215）を発生する一家系において、Gaytherら（1998）はCDH1遺伝子に2095C-T転移を見いだし、arg598からterへの置換（R598X）をもたらした。その後、Huntsmanら(2001)により、遺伝子スクリーニング、外科的管理、病理所見の観点からこの家系が研究された。

.0013 びまん性胃がんおよび小葉乳がん症候群
cdh1, 1-bp ins, 1711g
Gaytherら（1998）は、家族性びまん性胃癌（DGLBC; 137215）の発端者においてCDH1遺伝子に1-bpの挿入を発見した。ヌクレオチド1711の後にGを挿入すると、コドン587でタンパク質を切断すると予測されるフレームシフトが生じた。この家系はその後、Huntsmanら（2001年）によって遺伝子スクリーニング、外科的管理、病理所見の観点から研究された。

.0014 びまん性胃がんおよび小葉乳がん症候群
cdh1, 1-bp ins, 1588c
びまん性胃癌（DGLBC; 137215）を発生する家系において、Guilfordら（1999）はCDH1遺伝子のエクソン11に1-bpの挿入（1588insC）を同定した。Chunら(2001)はびまん性胃癌と1588insC変異を持つ家系の5人の罹患者全員において、予防的介入として胃全摘術を行ったと報告している。

.0015 びまん性胃がんおよび小葉乳がん症候群
cdh1, ala634val
びまん性遺伝性印環胃癌（DGLBC；137215）を有するポルトガルの成人男性において、Surianoら（2003年）はCDH1遺伝子のエクソン12に1901C-T転移を同定し、これはala634-to-val（A634V）置換をもたらすと予測した。この変異型cDNAを導入した細胞は、野生型cDNAを導入した細胞と比較して、in vitroで凝集の減少、浸潤性の増加、不均一な遊走を示した。

.0016 びまん性胃がんおよび小葉乳がん症候群
CDH1, THR340ALA
Oliveiraら(2002)は、ヨーロッパ由来の胃癌近縁種(DGLBC; 137215)において、CDH1遺伝子のエクソン8にヘテロ接合性の1018A-G転移を同定し、thr340からala(T340A)への置換をもたらした。

Surianoら(2003)は、T340A変異を発現するCHO細胞はin vitroで野生型細胞に比べて凝集できず、浸潤挙動を示し、異常に移動することを観察した。

.0017 びまん性胃がんおよび小葉乳がん症候群
CDH1, VAL832MET
日本人びまん性胃がん家系（DGLBC; 137215）において、Yabutaら（2002）はCDH1遺伝子のエクソン16における2494G-A転移のヘテロ接合性を同定し、val832からmet（V832M）への置換をもたらした。

.0018 前立腺がん、感受性
CDH1, -160C-A (rs16260)
Jonssonら（2004年）は、-160C/Aプロモーター多型（rs16260）について、散発性家族性（近親者2人）または遺伝性（近親者3人以上）前立腺がん患者1,036人（176807人）および対照669人を対象に遺伝子型を決定した。遺伝性前立腺がんのリスクは、対照と比較してCA保因者（オッズ比＝1.7）およびAA保因者（オッズ比＝2.6）で高かった；遺伝子型頻度は散発性または家族性の症例と対照の間で差はなかった。Jonssonら（2004年）は、CDH1は低浸透性の前立腺がん感受性遺伝子であり、家族性前立腺がん、特に遺伝性前立腺がんの割合を説明する可能性があると結論した。

Lindstromら（2005年）は、散発性前立腺がん患者612人、および核家族内に前立腺がんの親族が少なくとも2人いる患者211人（いわゆる「FH+」症例）および対照540人から成る独立した再現研究集団において、FH+症例と対照を比較したところ、-160C-Aプロモーター多型と前立腺がんリスクとの間に強い関連性が認められた（p = 0.003）。全研究集団において、CAおよびAA保因者はCC保因者に比べてリスクが高かった（オッズ比＝それぞれ1.5および2.6）。遺伝子型頻度については、散発例と対照群で有意差は認められなかった。

.0019 口唇裂および口蓋裂の有無を伴うびまん性胃がんおよび小葉乳がん症候群
CDH1, IVS4DS, T-A, +2
Frebourgら(2006)は、4人がびまん性胃癌と口唇口蓋裂（137215参照）を有し、他の2人が口唇口蓋裂を伴わない胃癌を有する白人家族について記述している。この家系の罹患者は、イントロン4のスプライシングドナー部位に変異（531+2T-A）を有することが示された。末梢血リンパ球からのCDH1のRT-PCR解析と増幅cDNAの配列解析により、この変異がエクソン性クリプトドナースプライシング部位の活性化を含む複雑な異常スプライシングを誘導することが示された。

.0020 口唇裂および口蓋裂の有無を伴うびまん性胃がんおよび小葉乳がん症候群
CDH1, 1137G-A
Frebourgら(2006)は、遺伝性びまん性胃癌（137215を参照）の男性、胃癌の2人の娘、口唇裂を持つが胃癌を持たない25歳の娘、および先天性頭皮の無形成と部分的な口蓋裂（107600を参照）を持つが胃癌を持たない16歳の息子において、CDH1遺伝子のエクソン8の最後のヌクレオチドに影響するスプライシング変異（1137G-A）を発見した。

.0021 びまん性胃がんおよび小葉乳がん症候群
cdh1, 1-bp ins, 517a
42歳で小葉乳癌（DGLBC; 137215）を発症した女性の生殖細胞系において、Masciariら（2007）はCDH1遺伝子にヘテロ接合性の1-bp挿入（517insA）を同定し、その結果、タンパク質の細胞外部分が切断された。乳癌は免疫染色でE-カドヘリン陰性であり、さらなる解析で遺伝子の一部のヘテロ接合体欠損が検出された。患者の母親は28歳で小葉乳癌を発症したと報告されている。家系内に他の乳癌や胃癌の報告はなかった。

.0022 びまん性胃および小葉乳癌症候群
CDH1、193.6-KB欠失、EX1-2
生殖細胞系列のCDH1点突然変異が陰性であったびまん性胃癌（DGLBC; 137215）の2人の発端者（1人は北欧人、もう1人はカナダ人）において、Oliveiraら（2009）はCDH3遺伝子全体（114021）とCDH1遺伝子のエクソン1および2を含む同じ193.6kbの生殖細胞系列欠失を同定した。この北欧の発端者は小葉乳癌でもあり、2人の子供と孫がそれぞれ40歳、37歳、28歳でびまん性胃癌と診断された。罹患家族は欠失の検査を受けていない。カナダ人の発端者は38歳と43歳でびまん性胃癌を発症し、2人の姉妹もそれぞれ30歳と35歳でびまん性胃癌を発症したが、欠失の検査は受けていない。CDH1遺伝子を囲むマイクロサテライトマーカーのハプロタイプ解析から、発端者2人は9マーカーのハプロタイプを共有しており、欠失を持つ共通の祖先が存在することが示された。

.0023 びまん性胃がん・小葉乳がん症候群
CDH1、828bpの欠失と3bpの挿入、EX16
生殖細胞系列のCDH1点突然変異が陰性であったびまん性胃がん（DGLBC; 137215）のヨーロッパの発端者において、Oliveiraら（2009）はCDH1遺伝子に828bpの欠失と3bpの挿入を同定した。この欠失はエクソン16に影響を及ぼしていた。発端者の母親は2人の親族と同様に組織型未確認の胃癌で死亡しており、他の2人の親族はびまん性胃癌と小葉性乳癌で死亡していた。発端者の2人の姉妹はびまん性胃癌と診断され、1人は欠失の検査を受け、無症状の2人の子供と同様に保因者であることが証明された。

.0024 眼瞼裂口唇歯症候群1
CDH1, IVS8DS, G-C, +1
眼瞼裂口唇歯症候群（BCDS1; 119580）の母娘において、Ghoumidら（2017）は、CDH1遺伝子のイントロン8におけるスプライス部位変異（c.1320+1G-C, NM_004360.3）のヘテロ接合性を同定した。患者リンパ球RNAのRT-PCRでエクソン9のスキッピングが確認され、EC3ドメインの大部分が除去され、接着機能が損なわれることが予想された。HEK293T細胞をトランスフェクトしたウエスタンブロット解析では、c.1320+1G-C変異を発現する構築物ではE-カドヘリンは検出されなかった。トランスフェクトしたHEK293T細胞の免疫蛍光染色では、野生型と比較して変異体では細胞質膜染色が消失し、細胞質内のE-カドヘリンが核周辺に蓄積していることが示された。

.0025 眼瞼裂口唇歯症候群1
CDH1, IVS8DS, G-T, +1
眼瞼裂口唇歯症候群（BCDS1; 119580）の一卵性双生児の姉妹において、Ghoumidら（2017）は、CDH1遺伝子のイントロン8におけるde novoスプライス部位変異（c.1320G-T, NM_004360.3）のヘテロ接合性を同定した。罹患していない両親はどちらもこの変異を持っていなかった。トランスフェクトしたHEK293T細胞のウェスタンブロット分析では、c.1320G-T変異を発現する構築物ではE-カドヘリンは検出されなかった。トランスフェクトしたHEK293T細胞の免疫蛍光染色では、野生型と比較して変異体では細胞質膜染色が消失し、細胞質内のE-カドヘリンが核周辺に集積した。

.0026 眼瞼裂口唇歯症候群1
cdh1, asp254tyr
眼瞼裂口唇歯症候群（BCDS1; 119580）の女性患者において、Ghoumidら（2017）は、CDH1遺伝子のエクソン6におけるc.760G-T転位（c.760G-T, NM_004360.3）のヘテロ接合性を同定し、その結果、カルシウム結合ポケット内の高度に保存された残基においてasp254からtyr（D254Y）への置換が生じた。この変異は罹患していない母親にもみられたことから、不完全浸透性が示唆された。トランスフェクトしたHEK293T細胞のウェスタンブロット分析では、D254Y変異を発現する構築物ではE-カドヘリンは検出されなかった。トランスフェクトしたHEK293T細胞の免疫蛍光染色では、野生型と比較して変異体では細胞質膜染色が消失し、細胞質内のE-カドヘリンが核周辺に集積した。

.0027 眼瞼裂口唇歯症候群1
cdh1, asp676glu
眼瞼裂口唇歯症候群（BCDS1; 119580）の日本人女児において、Nishiら（2016）は、CDH1遺伝子のエクソン13におけるde novo c.2028C-A転座（c.2028C-A, NM_004360）のヘテロ接合性を同定し、その結果、細胞外カドヘリンリピート内のasp676-glu（D676E）置換が生じた。罹患していない両親はどちらもこの変異を有していなかった。

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