疾患概要
乳がんは病理組織学的に、そしてほぼ確実に病因学的にも遺伝学的にも多様性があります。特に重要な遺伝的要因は、家族における乳がんの発症傾向がある場合、乳癌が両側性に発生したり、異時性に発生したりすることです。
乳がんと卵巣がんに関連する様々な遺伝子の変異について、以下に述べます。
乳がん-卵巣がん-1（BROVCA1）は、染色体17q上のBRCA1遺伝子の変異によるものです。また、BROVCA2は染色体13q12上のBRCA2遺伝子、BROVCA3は染色体17q22上のRAD51C遺伝子、BROVCA4は染色体17q11上のRAD51D遺伝子の変異により起こります。
X染色体上のアンドロゲン受容体遺伝子（AR）の変異は、男性乳がんの症例で認められています。
RAD51遺伝子の変異が家族性乳がん患者で認められ、CHEK2遺伝子およびBARD1遺伝子に乳癌感受性対立遺伝子が報告されています。
17q上のPPM1D遺伝子は乳癌でよく増幅され、p53の癌抑制活性を奪うことで細胞の形質転換を引き起こします。乳癌ではSLC22A18、TP53、RB1CC1、PIK3CA、AKT1の遺伝子の体細胞突然変異が同定されています。
CASP8遺伝子の対立遺伝子は乳がんのリスク低下と関連し、TGFB1遺伝子の対立遺伝子は浸潤性乳がんのリスク上昇、NQO1遺伝子の対立遺伝子は乳がんの予後と関連しています。HMMR遺伝子の変異も感受性を修飾します。
ファンコニー貧血を引き起こす遺伝子の変異（BRCA2、PALB2、BRIP1、RAD51C）は乳癌の感受性因子として同定されています。
乳癌は、Li-Fraumeni症候群（p53の変異）、Cowden症候群（PTEN遺伝子の変異）、Peutz-Jeghers症候群（STK11遺伝子の変異）などの癌症候群の特徴です。失調性脊髄拡張症では乳がんおよび卵巣がんのリスクが高く、
毛細血管拡張性運動失調症変異遺伝子（ATM）の一部の変異のヘテロ接合体では乳がんのリスクが高いとされます。びまん性胃・小葉乳癌症候群（DBLBC）では、CDH1遺伝子の変異が見つかっています。
8q24、20q13、11q12、8p12-p11などのゲノム領域が乳癌で増幅され、NCOA3遺伝子とZNF217遺伝子が乳癌で増幅されています。
この文章は、乳がんと卵巣がんの発生に関連する多くの遺伝子とそれらの変異に焦点を当てており、これらの遺伝的要因がこれらの病気の発生にどのように関与しているかを説明しています。
臨床的特徴
Cady (1970): 3姉妹が両側乳がんであった家族を報告し、早期発症の両側乳がんに特異的な傾向を持つ家系の存在を示唆しました。これは遺伝的基盤が多因子性である可能性を示しています。
Anderson (1974): 母親も乳がんである女性の姉妹の乳がんリスクは、一般の女性と比較して47～51倍と結論づけました。これらの症例は通常閉経前に発症し、両側性であり、卵巣機能と関連しているようでした。早期発症の両側性乳がんの約30%の娘に乳がん感受性が遺伝していました。
Ottmanら (1983): 母親と姉妹の乳がんの累積リスクを年齢別に示しました。最も高リスク群は両側性乳がんを有する月経前患者の姉妹でした。
AndersonとBadzioch (1985): 月経前で両側性の乳がんを持ち、罹患した母親がいる女性や姉妹がいる女性の生涯リスクが特に高いことを明らかにしました。
Broca (1866): 家族性乳がんの初期の例を報告しました。
Lynch (1976): Brocaの妻の家系で4世代にわたり10人の女性が乳がんで死亡したことを記録した血統図を作成しました。
Eisingerら (1998): 19歳の修道女（祖母と祖父の叔父が乳がんで亡くなっていた）が乳がんと診断された事例を報告し、遺伝的要因を指摘しました。
Eversonら (1976): 男性乳がんの異常発生と家族間での遺伝を報告しました。
Li-Fraumeni症候群: 軟部肉腫が乳がんと関連していることを示し、Lynchは「Lynchの癌家系症候群」という用語を使用しました。
Seltzerら (1990): 乳がん患者またはリスクのある女性の同定に役立つ皮膚紋理の研究を行いました。
Margerら (1975): 乳がんを患った男性患者2人（1人は前立腺癌からの転移の可能性あり）の症例を発表しました。
Demeterら (1990): 乳がんの家族歴がある64歳の男性の乳がんを報告しました。
Hauserら (1992): 2世代にわたり4人が乳がんに罹患した家系を報告しました。
この文章は、乳がんの発症に家族歴が大きく影響することを示しており、特に早期発症や両側性乳がん、閉経前の症例において、遺伝的な要素が重要な役割を果たしていることを示唆しています。また、男性乳がんについても、家族歴がある事例が報告されています。
その他の特徴
Li-Fraumeni症候群の家族の非癌性皮膚線維芽細胞において、MYC癌遺伝子の発現が3〜8倍上昇し、RAF1遺伝子が活性化されていることが示されました。また、皮膚線維芽細胞は特定の遊走挙動を示すことも報告されました。
Haggieら（1987）の研究:
遺伝性乳癌患者の皮膚線維芽細胞が胎児様挙動を示すことが報告され、その頻度が年齢をマッチさせた健常対照者よりも高かったことが示されました。また、遺伝性乳癌患者の第一度近親者も同様の挙動を示すことがあることが報告されました。
Jamesら（1999年）の研究:
乳癌患者の毛髪が通常の人のものとは異なる分子構造を持つことが発見され、BRCA1変異を持つ一部の女性も異なる構造を持つことが報告されました。乳癌のスクリーニングに毛髪分析を提案するものの、感度と特異性についての追加研究が必要とされました。
Brikiら（1999年）の研究:
BrikiらはJamesらの研究を繰り返し、健常人と乳癌患者の頭髪を使用して研究を行いました。異なる結果が得られたことが報告されましたが、使用した毛髪の種類に違いがあることが指摘されました。
Mullerら（2001）の研究:
乳癌の転移に関する研究で、CXCR4やCCR7などのケモカインレセプターが高発現しており、これらが乳癌細胞の転移に関与している可能性が示されました。ケモカインレセプターの低分子アンタゴニストが腫瘍の進行と転移を阻止する可能性が提唱されました。
Liotta（2001）の研究:
特定の臓器への乳癌の転移に関する理論が再検討され、Mullerらの研究に関する疑問が取り上げられました。
Kunら（2003）の研究:
乳癌におけるESR1の発現に基づく予測が不確実性が高い「低信頼性」な腫瘍についての研究で、ERBB2の高発現と関連があり、これらの腫瘍が侵攻的であることが示唆されました。
Kristiansenら（2002年、2005年）の研究:
若年患者における歪んだX不活性化と乳癌との関連について報告され、X不活性化の歪みが乳癌発症の危険因子である可能性が示されました。
Podsypaninaら（2008）の研究:
未形質転換マウス乳腺細胞が転移性肺病変に発展する過程について報告されました。特定のがん原性導入遺伝子の発現により、腫瘍細胞が血流を通じて他の部位に定着し、がん遺伝子の活性化によって悪性化する可能性が示唆されました。
Hurtadoら（2008）の研究:
タモキシフェンに対する乳癌細胞の抵抗性に関連する新たな分子メカニズムが明らかにされ、PAX2とERBB2の役割が解明されました。
Millerら（2008）の研究:
タモキシフェンに耐性の乳癌細胞において、MIRN221とMIRN222の発現が増加し、これらのマイクロRNAの増加がタモキシフェン耐性と関連していることが示されました。
これらの研究は乳癌に関するさまざまな遺伝学的、分子生物学的な側面に関する重要な知見を提供しています。
遺伝
デンマークの双生児登録（Holm et al., 1980）によると、乳癌の遺伝率は約0.3から0.4とされています。
WilliamsとAnderson（1984）は、200例のデンマークの乳癌家系を調査し、症例の分布が常染色体優性遺伝と一致すると結論づけました。Newmanら（1988）は、1,579核家族の乳癌発生パターンを分析し、高浸透性の感受性対立遺伝子を持つ常染色体優性モデルが疾患の集積を完全に説明すると結論づけました。
Iseliusら（1992）は、Jacobsen（1946）が収集したデータを再分析し、家族性乳癌の優性遺伝を支持する結果を得ました。Houlstonら（1992）は、乳癌のリスクが患者の年齢に反比例して増加することを示し、両側乳癌患者の第一度近親者のリスクが6.43倍増加することを報告しました。
Chaudhuriら（2000年）は、HLAクラスII遺伝子の分子タイピングを行い、一部の対立遺伝子が早期発症乳癌の発生と関連していることを発見しました。
Ritchieら(2001)は、多因子次元縮小法（MDR）を導入し、疾患リスクに関連する多型の組み合わせを同定しました。Cuiら（2001）は、BRCA1およびBRCA2に加えて、早期発症乳癌の遺伝的要素の可能性を調査しました。
Boydら（2002）は、マンモグラフィで測定される密度と乳癌リスクの関連を双生児研究を通じて調査しました。HamiltonとMack（2003）は、双生児研究を通じて乳癌の遺伝的要因を調査し、思春期の早い開始が乳癌リスクに影響しないことを見出しました。
これらの研究は、乳癌における遺伝的要因の重要性を示唆しています。
マッピング
確認待ちの関連
Goldsteinら（1989年）は、酸性ホスファターゼ（ACP1）と連鎖する可能性がある染色体2p25上の遺伝子を発見しました。NarodとAmos（1990年）は、推定がん感受性遺伝子とDNAマーカー間の連鎖を研究しました。
De Jongら（2003年）は、TNFAとTNFBのSNPおよび6p染色体上のHLA領域のマイクロサテライトマーカーに関する研究を行い、乳癌患者と対照群間で遺伝子の違いを発見しました。彼らは、HLAクラスIIIサブリージョンが乳癌感受性に関与する可能性があると結論づけました。
Eastonら（2007年）は、家族性乳癌と関連する5つの新規遺伝子座を同定しました。また、Staceyら（2007年）は、乳癌患者2,100人以上を対象としたゲノムワイド関連研究で、染色体2q35と16q12の2つのSNPを発見しました。
Hunterら（2007年）は、散発性閉経後乳癌と関連するFGFR2遺伝子のSNPを特定しました。Staceyら（2008年）は、染色体5p12上の2つのSNPがエストロゲン受容体陽性乳癌リスクと関連することを発見しました。
Antoniouら（2009年）は、BRCA1およびBRCA2変異保因者の間で、LSP1と2q35のSNPが乳癌リスクと関連することを示しました。
Oldenburgら（2008年）は、BRCA1またはBRCA2変異のないオランダの高リスク乳がん家系において、染色体9q21-q22との連鎖を発見しました。
Zhengら（2009年）は、中国人女性を対象としたゲノムワイド関連研究で、ESR1遺伝子上流の染色体6q25.1のSNPが乳癌リスクと関連することを発見しました。
Thomasら（2009年）は、乳癌の2つの新たな遺伝子座を同定しました。
Ahmedら（2009年）は、3pおよび17qに新たな乳癌感受性遺伝子座を発見しました。
Broeksら（2011年）は、特定の乳癌サブタイプと低浸透度の乳癌感受性遺伝子座の関連を示しました。
Alaneeら（2012年）は、非BRCA1/BRCA2乳癌の家系において、HOXB13のミスセンス変異G84Eの頻度を調査しました。
Orrら（2012年）は、男性乳癌のゲノムワイド関連研究を実施し、RAD51BのSNPがリスクと関連していることを発見しました。
Frenchら（2013年）は、エストロゲン受容体陽性乳がんに関連する染色体11q13の3つの独立した関連シグナルを同定しました。
Meyerら（2013年）は、10q26 FGFR2遺伝子座内に3つの独立したリスクシグナルを同定しました。
これらの研究は、乳癌の遺伝的要因と感受性遺伝子座の同定に重要な貢献をしています。
推定「乳癌3」（BRCA3）遺伝子座
BRCA3遺伝子座に関する研究について、以下の要点をまとめます。
乳癌連鎖コンソーシアムの研究（237の乳癌-卵巣癌家系に関するデータ）によれば、BRCA1遺伝子とBRCA2遺伝子に起因する乳癌家系が存在し、それぞれの割合は52％と32％でした。しかし、一部の研究ではこれらの遺伝子による乳癌家系の割合は予想よりも小さいことが示唆されました。
フィンランドの乳癌家系では、BRCA1遺伝子変異は10％、BRCA2遺伝子変異は11％であったと報告されました。スウェーデン南部でもBRCA1とBRCA2の変異が報告されましたが、その割合は異なっていました。
これらの研究から、北欧の集団において家族性乳癌の一部はBRCA1およびBRCA2遺伝子では説明できない可能性が示唆されました。
Kainuら（2000）の研究では、13qの欠損が遺伝性乳癌に関連している可能性が示唆されました。特に、スウェーデンの家系で13q21が関連性があると報告されました。
しかし、Thompsonら（2002）の研究では、BRCA1またはBRCA2変異が同定されていない高リスク乳癌家系において、13q21上のBRCA3遺伝子座の乳癌感受性に関する連鎖の証拠は見られなかったと報告されました。また、新しいデータセットでもこの結果が再確認されました。
Thompsonら（2002）は、13q21に感受性遺伝子が存在するとしても、それは非常に限られた一部の家系にしか関連しない可能性が高いと結論しました。
総括すると、BRCA3遺伝子座に関する研究では、一部の家系において13q21が乳癌感受性に関連する可能性が示唆されましたが、一般的な乳癌遺伝子として確立されたわけではなく、研究の進行が必要です。
除外マッピング
Kingら（1980年）は、6家系での解析に基づき、乳癌と染色体8q24上のグルタミン酸-ピルビン酸トランスアミナーゼ遺伝子（GPT）との間に連鎖の可能性を示唆しました。このときのlodスコアは1.84でしたが、11家系全体では1.43でした。しかし、McLellanら（1984年）はモルモン乳癌家系でGPTとの連鎖を除外し、累積lodスコアは-3.86でした。
Goldsteinら（1989年）は、乳癌とABO、GC、GPT、MNS、およびPGM1遺伝子との連鎖を除外しました。
Hallら（1990年）は、乳癌の高リスク12家系において、11p上のHRAS遺伝子との連鎖を除外しました。そのlodスコアは-19.9でした。
さらに、Bowcockら（1990年）は、連鎖研究を通じて、13q14上のRB1遺伝子および乳癌の原発病変部位としての13q全般を除外しました。これは、乳管腫瘍での13q上の対立遺伝子のLOH（損失のヘテロ接合性）の観察と、2つの乳癌株での網膜芽細胞腫遺伝子の変化に基づいています。
これらの研究は、乳癌の遺伝的要因に関する理解を深めるために、特定の遺伝子との連鎖を除外することの重要性を示しています。
診断
DNAマイクロアレイ解析を用いて若年患者117例の原発性乳癌を分析。
教師あり分類を適用し、局所リンパ節に腫瘍細胞のない患者で遠隔転移までの間隔が短いことを強く予測する遺伝子発現シグネチャーを同定。
BRCA1キャリアの腫瘍を特定するシグネチャーを確立。
提案された70遺伝子からなる遺伝子発現プロファイルは、疾患の転帰を予測する上で他の臨床的パラメータを上回り、術後補助療法の適用に役立つと結論づけた。
Pharoahら（2002年）の研究:
乳癌感受性の多遺伝子的基盤を検討。
遺伝子型プロファイルを用いて、乳癌に罹患しやすい個人を同定する可能性を探究。
集団ベースの乳癌患者のデータを用いて、共通の遺伝的変異に基づくリスク予測の実現可能性を検討。
最もリスクの高い集団が罹患者全体の大部分を占める可能性を示唆し、遺伝的リスクプロファイルの利用が、癌や他の疾患への集団ベースの介入の効果を高める可能性を示唆。
Hedenfalkら（2003年）の研究:
BRCA1およびBRCA2遺伝子の変異が家族性乳癌および卵巣癌の多くを占めるが、家族性乳癌単独の症例の大部分はこれらの遺伝子の変異によらないと指摘。
非BRCA1/BRCA2家系（BRCAx家系）は病理組織学的に不均一で、複数の遺伝的事象に由来する可能性を示唆。
遺伝子発現プロファイリングと比較ゲノムハイブリダイゼーション（CGH）を用いて、BRCAx腫瘍における特異的な体細胞遺伝子の変化を明らかにし、これらの腫瘍をBRCA1およびBRCA2腫瘍と区別できる新しいクラスを発見。
これらの研究は、乳がん診断における遺伝子発現プロファイリングと多遺伝子分析の重要性を強調しています。特に、個々の患者の遺伝的背景に基づいた治療選択やリスク評価に大きな貢献をする可能性があります。
治療・臨床管理
Schrothら（2009年）の研究では、タモキシフェン治療を受けたホルモン受容体陽性乳癌女性のコホートを対象に、CYP2D6遺伝子の変異と治療効果の関連性を調査しました。その結果、機能的CYP2D6対立遺伝子が2つ存在する場合、臨床転帰が改善し、非機能的または機能低下対立遺伝子が存在する場合、臨床転帰が悪化するという関連性が見られました。これは、CYP2D6の変異がタモキシフェン治療の効果に影響を与える可能性があることを示唆しています。
Weigeltら（2011年）の研究では、乳癌細胞に対する薬物治療に関する情報が提供されました。エベロリムスとPP242という薬剤の効果が評価され、特定の遺伝子変異や増幅の状態によってその効果が異なることが示されました。特に、PIK3CA変異はmTOR阻害剤治療の効果に影響を与える可能性があり、予測マーカーとしての価値があることが示唆されました。
これらの研究は乳癌の予防的なアプローチや治療戦略に関する重要な情報を提供しており、臨床管理において役立つ知見です。
細胞遺伝学
PathakとGoodacre（1986年）の研究:
乳癌組織において、1q21と染色体3, 5, 10, 11を含む体細胞相互転座を発見。
これは、これらの染色体領域における遺伝子の異常配置や機能の変化が乳がんの発症に関与している可能性を示唆しています。
Chenら（1989年）の研究:
1q23-q32領域におけるヘテロ接合性の消失（LOH: Loss of Heterozygosity）を示した。
この領域の遺伝的損失が乳がんの発症や進行に関与していることを示唆しています。
男性における体質的相互転座:
最も頻度の高い体質的相互転座はt(11;22)(q23;q11)で、100以上の非血縁家族に報告されている。
Lindblomら（1994年）による観察では、この転座と乳癌の間に関連性がある可能性が示唆されています。
合計22人のバランス保因者を持つ8家系のうち、5家系に乳癌の症例が認められ、乳癌の発症率が転座保因者で予想よりも多かった（統計的に有意）。
7家系で調査されたブレークポイントは、使用されたマーカーで同じ局在を示しており、11qおよび/または22q上の遺伝子が乳癌の発症に関与している可能性を示唆しています。
この文章は、乳がんの発症における染色体の相互転座や遺伝的損失の重要性を強調しています。特に、特定の染色体領域の変化が乳がんのリスクを増加させる可能性があることが示唆されています。また、男性における特定の染色体転座が乳がんと関連している可能性についての研究も言及されています。これらの研究成果は、乳がんの原因を理解し、将来的な診断や治療法の開発に寄与する可能性があります。
分子遺伝学
Mackayら（1988年）: 乳がん腫瘍の61%に17p13.3の領域で対立遺伝子の欠損があることを発見。この欠損はp53 mRNAの過剰発現と関連しており、TP53遺伝子（191170）の近くにその発現を制御する遺伝子が存在する可能性を示唆。
Colesら（1990年）: 17番染色体のLOH（Loss of Heterozygosity）領域をマッピングし、高頻度のLOHが17p13.3と17p13.1のバンドで確認された。17p13.3のLOHは特に高く、これがTP53遺伝子のテロメア近くにあることが示唆された。
Davidoffら（1991年）: 乳がん患者の腫瘍のうち22％でp53の過剰発現が認められ、p53遺伝子の突然変異が高度に保存された領域に見られた。
Debilyら（2004年）: 乳がんで特異的に発現するARHGEF5遺伝子（600888）の5つの新規代替転写産物を同定。これらはRHO GTPaseのグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）に属し、増殖性乳房疾患に関与する可能性がある。
Zhangら（2006年）: miRNA遺伝子のDNAコピー数異常を乳がん、卵巣がん、黒色腫で発見。これはmiRNAの発現変化と関連しており、miRNA関連遺伝子（DICER1、AGO2など）のコピー数異常も観察された。
Sjoblomら（2006年）: 乳がんと大腸がんの13,023遺伝子を解析し、各腫瘍は平均約90の変異遺伝子を蓄積しているが、その中の一部のみが腫瘍形成に寄与していることを発見。
Forrest, Cavet, Getz, Rubin, Parmigiani（2007年）: Sjoblomらの研究に対する統計的問題点を指摘。
Yangら（2006年）: 22のヒト乳がん検体と7つの乳がん細胞株で8p12-p11アンプリコン内の遺伝子のコピー数と発現レベルを解析。LSM1、BAG4、C8ORF4などの遺伝子が乳がん発癌遺伝子として同定された。
Woodら（2007年）: 乳がんと大腸がんのゲノムランドスケープを解析し、変異遺伝子の「山」と「丘」を同定。ほとんどの腫瘍は無害な変異を蓄積し、腫瘍の発生進行や維持に関与している変異は少ないことが示された。
Srivastavaら（2008年）は、散発型の乳癌組織のうち、約37％にH2AFX遺伝子のコピー数の変化を見出しました。この遺伝子の欠失は全症例の約29％、遺伝子の増幅は約9％でした。エストロゲン・プロゲステロン受容体陽性の患者では、ER/PR陰性の患者よりもH2AFXのコピー数が有意に変化していました。
Sotiriou and Pusztai（2009年）は、乳癌における遺伝子発現シグネチャーについてレビューしました。
Stephensら（2009年）は、ペアエンドシークエンシング戦略を用いて乳癌ゲノムの体細胞再配列を同定しました。彼らは、乳癌において多くの再配列が起こること、これらが多様であり、特にDNA維持の欠陥を反映している可能性を指摘しました。
Kanら（2010年）は、乳癌を含む複数のがんタイプで体細胞変異を同定し、これらの変異の多様性と重要性を明らかにしました。
Curtisら（2012年）は、原発性乳癌のコピー数と遺伝子発現の統合解析を行い、新しいサブグループを同定しました。彼らは、乳癌の異質性を理解するためには、これらの遺伝子変異の研究が重要であると指摘しました。
Ellisら（2012年）は、エストロゲン受容体陽性乳癌の腫瘍生検について、多様な臨床特徴と体細胞変異を関連付けました。
Shahら（2012年）は、トリプルネガティブ乳癌（TNBC）において、診断時の腫瘍クローンの遺伝子型の重要性を示しました。
Banerjiら（2012年）は、多様なサブタイプのヒト乳癌において、多くの再発性体細胞変異を同定しました。
Cancer Genome Atlas Network（2012年）は、原発性乳癌の包括的解析を行い、乳癌の主要なサブタイプを特定しました。
Cowper-Sal-lariら（2012年）は、乳癌細胞のノンコーディング領域に対する新しいアノテーション方法論を提案しました。
Rheinbayら（2017年）は、乳癌において有意に変異したプロモーターを同定する新しい手法を開発し、プロモーター変異の重要性を強調しました。
これらの研究は、乳癌の遺伝学的特徴とその複雑性を理解する上で重要な貢献をしています。
染色体2q34-q35上のBARD1遺伝子における変異
Karppinenら（2004年）の研究:
フィンランドの乳がんおよび/または卵巣がん家系の指標症例126例を対象に、BARD1遺伝子の特定の変異を調査。
BARD1遺伝子のcys557からserへの置換（C557S; 601593.0001）が、7例（5.6%）で同定された。これは健常対照群の1.4%と比較して高頻度であることが示された（p = 0.005）。
C557Sの有病率が最も高かったのは、家族歴に卵巣癌を含まない乳癌患者94人のサブグループ（7.4% vs 1.4%、p = 0.001）。
研究者たちは、C557S変異が一般的に発生し、主に乳癌を誘発する対立遺伝子である可能性があると結論づけた。
この研究は、BARD1遺伝子の特定の変異が乳がんのリスクを高める可能性があることを示しており、特に家族歴に卵巣がんを含まない乳がん患者においてその関連性が強いことを示唆しています。BARD1遺伝子の変異が乳がんの発症にどのように関与しているのか、さらなる研究が必要ですが、この発見は乳がんのリスク評価や遺伝的スクリーニングにおいて重要な意味を持つ可能性があります。
染色体10q24.3上のCYP17A1遺伝子における突然変異
この文章は、CYP17A1とCYP19A1という二つの遺伝子の突然変異が乳がんのリスクにどのように影響するかに関する研究を報告しています。主要なポイントは以下の通りです。
CYP17A1遺伝子の突然変異（Hopperら（2005年）の研究）:
BRCA1やBRCA2に変異のない早期発症乳癌の姉妹3人（34歳、38歳、42歳で診断）において、CYP17A1遺伝子の生殖細胞系列R239X変異を同定。
58歳で癌でなかった姉妹はこの変異を持っていなかった。
788人の対照者ではこの変異は認められなかった。
Hopperらは、高い優性遺伝性乳癌リスクと関連するステロイドホルモン代謝遺伝子のまれな突然変異が存在する可能性を示唆した。
CYP19A1遺伝子のハプロタイプ（Haimanらの研究）:
Haimanら(2003)は、CYP19A1遺伝子のハプロタイプが乳癌のリスク上昇と関連するという最初の証拠を提示した。
しかし、Haimanら(2007)は、浸潤性乳癌患者5,356人と対照7,129人の研究で、CYP19A1遺伝子のハプロタイプまたはSNP間の関連を見出さなかった。
CYP19A1遺伝子のコード領域および近位5プライム領域にまたがる共通のハプロタイプが、閉経後女性の内因性エストロゲン濃度の上昇と有意に関連することが見出されたが、乳癌とは関連しなかった。
これらの研究は、CYP17A1遺伝子の特定の突然変異が乳がんのリスクを高める可能性があることを示していますが、CYP19A1遺伝子に関しては乳がんリスクとの明確な関連性は確立されていません。これらの遺伝子はステロイドホルモン代謝に関わっており、その突然変異やハプロタイプがホルモンレベルに影響を及ぼす可能性があります。しかし、これらの変異が実際に乳がんのリスクをどの程度変化させるかは、さらなる研究が必要です。
染色体6p25上のNQO2遺伝子との関連
Yuら（2009年）の研究は、染色体6p25上に位置するNQO2遺伝子が乳がん発症の感受性に関連していることを示唆しています。この研究の重要なポイントは以下の通りです。
研究の背景: NQO2（NRH:キノン酸化還元酵素-2）は、エストロゲン由来のキノンに対する酵素活性を有し、p53（TP53）を安定化させる機能を持つ。
研究デザイン: 893人の中国人乳がん患者と711人のがんフリー対照者を対象に、NQO2遺伝子の11の多型を遺伝子型決定した。
主要な発見: NQO2プロモーター領域の29bp挿入/欠失多型（29-bp I/D）とrs2071002 SNP（+237A-C）に乳がん発生率との間に有意な関連が見られた。これらの多型は乳がんリスクの低下と関連しており、特に野生型p53を持つ乳がんにおいて顕著だった。
遺伝的変異の機能的影響: 29bp挿入対立遺伝子は転写抑制因子Sp3の結合部位を導入し、rs2071002の237A対立遺伝子は転写活性化因子Sp1の結合部位を消失させる。
遺伝子発現の影響: リアルタイムPCRアッセイにより、リスクの低い遺伝子型を持つ正常乳房組織が、リスクの高い遺伝子型を持つ組織よりも高レベルのNQO2 mRNAを発現していることが示された。
結論: この研究は、NQO2遺伝子が乳がんの発症において感受性遺伝子として機能する可能性があることを示唆しています。
この研究は、乳がんの分子遺伝学的理解において新しい視点を提供し、特にエストロゲン関連の発がんメカニズムやp53遺伝子の安定化に関連する可能性があります。また、乳がんのリスク評価や個別化医療の開発においても重要な役割を果たす可能性があります。
ミスマッチ修復遺伝子の変異との関連
ミスマッチ修復（MMR）遺伝子の変異と乳癌との関連についての研究を分かりやすく説明します。
Robertsら（2018年）は、臨床的な多遺伝子遺伝性がん検査を通じて、MMR遺伝子（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）の病原性または病原性の可能性が高い生殖細胞系列変異を持つ女性423人を対象に研究を行いました。この研究では、乳癌の標準発生率比（SIR）を用いて、これらの女性における乳癌の発生頻度を一般集団と比較しました。
結果として、MSH6（SIR＝2.11）およびPMS2（SIR＝2.92）遺伝子の変異は、統計的に有意な乳癌リスクと関連していることがわかりました。これは、これらの遺伝子の変異を持つ人は、一般集団に比べて乳癌を発症するリスクが高いことを意味します。一方、MLH1とMSH2の遺伝子変異は乳癌リスクとは関連していないことが示されました。
Robertsらは、MSH6とPMS2の遺伝子変異は、乳癌の個人歴や家族歴を持つ人に対する遺伝子検査の際に考慮すべきであると結論づけています。これは、特定の遺伝子変異が乳癌リスクの予測因子となり得ることを示唆しており、個々のリスク評価や適切なスクリーニング戦略に役立つ可能性があります。
病因
Yangら（2009）は、ヒトMFC-7乳がん細胞のクローンにおいてLCN2（600181）を過剰発現させると、間葉系マーカーであるビメンチン（VIM；193060）やフィブロネクチン（FN1；135600）の発現が誘導され、上皮細胞から間葉系への移行が促進され、一方、上皮細胞マーカーであるE-カドヘリン（CDH1；192090）が減少することがわかりました。細胞の運動性と浸潤性も増加しました。LCN2の発現が増加した癌細胞クローンは、ESR1の発現が低下し、SLUG（SNAI2; 602150）の発現が増加することも示しました。LCN2の阻害は、侵攻性乳がん細胞（MDA-MB-231）において遊走を減少させ、間葉系表現型を抑制します。動物実験では、LCN2が高発現している乳がん細胞は、局所浸潤とリンパ節転移が増加することが示されました。人間の場合、LCN2濃度の上昇は浸潤性乳がんと関連していました。
肝成長因子（HGF；142409）タンパク質の過剰発現は、一部の患者の乳がん組織で観察されますが、正常な乳房上皮では観察されません。Maら（2009年）は、ヒトHGFプロモーターの転写開始点から750bp上流に位置し、転写抑制因子として作用するシス作用DNAエレメントを同定しました。このプロモーターエレメントは、30個のデオキシアデノシン（30As）からなり、著者らはこれを「デオキシアデノシントラクトエレメント（DATE）」と呼んでいます。HGFを過剰発現しているヒト乳がん細胞を調べた結果、HGF遺伝子のDATE領域内で体細胞切断変異が見つかり、これがクロマチン構造とDNA-タンパク質相互作用を調節し、HGFプロモーターの構造的活性化につながったことがわかりました。切断型DATE変異は、アフリカ系アメリカ人の51％と、ヨーロッパ系アメリカ人と混血の15％の乳がん腫瘍で見られました。注目すべきは、切断型DATE変異を持つ乳がん患者は、野生型遺伝子型を持つ患者よりもかなり若い年齢であることです。
Stephensら（2009年）は、乳がんゲノムの体細胞再配置を同定するためにペアエンドシークエンス法を使用しました。その結果、いくつかの乳がんで、これまで考えられていたよりも多くの再配置があることがわかりました。再配置は遺伝子の領域でより頻繁に発生し、ほとんどは染色体内で発生します。いくつかの再配置の中にはタンデム重複が特に多いものもあり、これはDNA修復における特定の欠陥を示している可能性があります。ほとんどの再配置の接合部には短い重複配列が見られ、これは非相同末端結合DNA修復によるものと考えられますが、配列パターンは多様であり、異なる過程が関与している可能性が示唆されました。いくつかの発現型フレーム内融合遺伝子が同定されましたが、再発性のものはありませんでした。Stephensら（2009）は、体細胞再配置の多様性とがん発生への寄与の可能性を強調し、新たながんゲノムに関する洞察を提供しました。
Schramekら（2010）は、女性のホルモン補充療法や避妊薬として使用される酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA）のin vivo投与が、乳腺上皮細胞において破骨細胞分化因子RANKL（602642）を大量に誘導することを示しました。乳腺上皮細胞におけるRANKL受容体RANK（603499）の遺伝的不活性化は、MPAによる上皮細胞増殖を阻止し、CD49f（hi）幹細胞の富む集団の拡大を妨げ、DNA損傷誘発細胞死に対して感受性を示しました。乳腺上皮からRANKを欠損させると、MPAによる乳腺癌の発生率が著しく低下し、その発症が遅延しました。Schramekら（2010）は、RANKL/RANK系が黄体ホルモン誘発性乳腺癌の発生と進行を制御していると結論づけました。
Gonzalez-Suarezら（2010）は、RANKとRANKLが正常な、前悪性な、そして腫瘍性の乳腺上皮内で発現していることを示し、この経路の直接的な寄与を定義するためにさまざまなアプローチを使用しました。MMTV-RANKトランスジェニックマウスでは、多胎や発癌物質、ホルモン（プロゲステロン）投与後に、前形成の促進や乳腺腫瘍形成の増加が観察されました。逆に、RANKLの選択的な薬理学的阻害は、ホルモンや発癌性物質で処理したMMTV-RANKおよび野生型マウスだけでなく、MMTV-neuトランスジェニック自然発生腫瘍モデルにおいても乳腺腫瘍の発生を抑制しました。RANKL阻害による腫瘍形成の減少は、前形成の減少の前に、ホルモンおよび発癌性物質による乳腺上皮増殖とサイクリンD1 (168461)レベルの急速で持続的な減少につながりました。Gonzalez-Suarezら（2010）は、RANKL阻害がホルモン誘発性乳腺上皮に直接作用し、プロゲステロンが乳腺がん発生率の増加に寄与するのは、乳腺上皮のRANKL依存性増殖変化に起因すると結論づけました。
Tanら（2011）の研究:
この研究では、RANKL、RANK、およびIKK-αという遺伝子が乳腺/乳癌の転移に関与している可能性を調査しました。
Erbb2（またはNeuとしても知られる）遺伝子は乳癌細胞で頻繁に増幅され、RANKシグナル伝達が肺転移に重要であることが示唆されました。
Erbb2形質転換乳癌細胞の転移にはCD4+CD25+T細胞が必要であり、その主な転移促進機能はRANKL産生に関連しています。
ほとんどのRANKL産生T細胞はFOXP3という転写因子を発現し、乳癌の間質細胞の隣に位置していました。
肺転移はT細胞に依存しており、外因性RANKLもまた肺転移を刺激したとされています。
この研究は、腫瘍浸潤CD4+またはFOXP3+ T細胞が乳癌の予後に影響を与える可能性があることを示唆し、RANKL-RANKの標的化が原発性乳癌の治療に有用である可能性を提案しています。
Possematoら（2011年）の研究:
この研究では、ヒト乳癌の異種移植モデルを使用して、新規の癌ターゲットを同定するためのRNAiスクリーニング方法が開発されました。
スクリーニングにより、進行性乳癌や幹細胞性に関連する代謝遺伝子群が同定されました。その中でPHGDH遺伝子が注目されました。
PHGDH遺伝子は乳がんで再発性のコピー数多いゲノム領域に位置し、エストロゲン受容体陰性乳がんの70％で上昇していました。
PHGDHはセリン合成経路の初段階を触媒し、高発現している乳癌細胞ではセリン合成フラックスが増加していました。
PHGDHの抑制は細胞増殖の低下とセリン合成の減少を引き起こし、TCAサイクルの中間体であるα-ケトグルタル酸のレベルの低下も見られました。
この研究は、一部の乳癌がPHGDH過剰発現に依存していることを示唆しています。
Ross-Innesら（2012年）の研究:
この研究では、原発性乳癌とER陽性の遠隔転移巣において、クロマチン免疫沈降法とChIP-seq法を用いてエストロゲン受容体（ER）の結合事象を調査しました。
薬剤抵抗性癌は依然としてERをクロマチンにリクルートしているが、ER結合はダイナミックなプロセスであり、再発しやすい患者の腫瘍ではユニークなER結合領域が獲得されていることが示唆されました。
腫瘍のER結合プログラムの違いは、細胞の亜集団の選択ではなく、FOXA1が仲介するER結合のリプログラミングによるものであることが明らかにされました。
Montagnerら（2012年）の研究:
この研究では、トリプルネガティブ乳癌（TNBC）において、SHARP1が浸潤・転移表現型の制御因子であることが示されました。
SHARP1はTNBCの攻撃性を抑制し、p63転移抑制因子によって発現が上昇します。
SHARP1はHIF1AおよびHIF2Aを阻害し、TNBCの遊走および浸潤または転移を抑制します。
Burnsら（2013年）の研究:
この研究では、DNAシトシンデアミナーゼAPOBEC3Bが乳がんにおける体細胞C-T変異の原因である可能性が示されました。
APOBEC3Bの高レベルな発現を持つ腫瘍は、低レベルな発現を持つ腫瘍よりも多くの変異を有し、TP53に変異を有する可能性が高いことが示されました。
APOBEC3BはDNA損傷の原因となり、乳がんの進行に関与する可能性が示唆されました。
Nelsonら（2013年）の研究:
この研究では、高コレステロール血症がER陽性乳癌の危険因子であることが示されました。
27-ヒドロキシコレステロール（27HC）が乳癌の増殖および転移を増加させることが示されました。
27HCの産生を制限する戦略が乳癌の予防および治療に有用である可能性が示唆されました。
Toyら（2013年）の研究:
この研究では、転移性ER陽性乳癌の患者を対象に遺伝子解析を行い、ESR1のLBDに影響を及ぼす変異が同定されました。
これらの変異は抗エストロゲン療法に対する構成的活性と応答性をもたらし、治療効果を低下させる可能性が示唆されました。
Nik-Zainalら（2016年）の研究：
この研究では、560の乳がんの全ゲノム配列解析が行われ、93のタンパク質コード癌遺伝子のドライバー変異が同定されました。つまり、これらの遺伝子の変異が乳がんの進行に関与している可能性が高いことが示されました。
Mertinsら（2016年）の研究：
この研究では、乳がん105例のプロテオミクスおよびリン酸化プロテオミクス解析が行われ、77例において高品質なデータが提供されました。
統合解析により、基底型乳がんに特有の染色体欠損やその他の遺伝子の洞察が得られました。
さらに、プロテオミクスデータを用いて、乳がんに関連する重要なタンパク質群が特定され、リン酸化プロテオームのパスウェイ解析も行われました。
この研究は、乳がんのプロテオゲノム解析ががんの進行に関与する遺伝子を特定し、治療標的の候補を絞り込むのに役立つことを示しました。
Spinelliら（2017年）の研究：
この研究では、ヒト乳がん細胞がアンモニアを代謝的に再利用することが発見されました。アンモニアは乳がんの増殖を促進する役割を果たすことが示されました。
マウス実験においても、アンモニアが腫瘍微小環境に蓄積し、アミノ酸生成に利用されることが確認されました。
この研究は、アンモニアが乳がんの増殖に重要な役割を果たすことを示しました。
Dasguptaら（2018年）の研究：
この研究では、代謝酵素PFKFB4をエストロゲン受容体と共役する強力な刺激因子として同定しました。
PFKFB4はSRC3をリン酸化し、転写活性を増強し、糖代謝と転写活性化を結合させ、攻撃的転移性腫瘍を促進する役割を果たすことが示されました。
Wellensteinら（2019年）の研究：
この研究では、乳がんの遺伝子改変マウスモデルを用いて、癌細胞内在性p53が前転移性好中球の重要な制御因子であることが明らかにされました。
p53の欠損は全身性の炎症を促進し、転移形成を増強することが示されました。
この研究は、p53の喪失が乳がんの転移進行に関与し、個別化免疫介入戦略の可能性を示しています。
これらの研究は、乳がんの分子メカニズムや治療標的の理解に貢献しており、がん研究の重要な進展を示しています。
集団遺伝学
動物モデル
ビットナーの「乳剤」（Bitzer’s “milk agent”）: 1936年にビットナーによって発見され、乳癌の研究の出発点となりました。
F1雌マウスの腫瘍発生率: ジャクソン研究所のスタッフは、高腫瘍株と低腫瘍株の相互交配を用いて、F1雌マウスの腫瘍発生率が母親の株の関数であることを示しました。
マウス乳腺腫瘍ウイルス（MMTV）: このウイルスは乳汁を介して感染し、癌を引き起こすウイルスとして初めて認識されました。MMTVはマウス系統の中で感染し、乳汁中や卵子・精子中から感染することがあります。
MMTVと乳癌: Bentvelzen（1972）の研究では、特定のマウス系統で、乳腺腫瘍の高い発生率が乳、卵、精子で感染するMMTVによって引き起こされることが証明されました。これにより、MMTVと乳癌の関連が明らかになりました。
ヒトの乳汁中の粒子とRNA: ヒトの乳汁中でB型レトロウイルスに類似した粒子が同定され、MMTV関連RNAが一部のヒトの乳癌で見つかりました。
ヒトDNA中の内在性レトロウイルス配列: Callahanら(1982)とWestleyとMay(1984)は、ヒトDNA中に内在性レトロウイルス配列と同一の配列を示し、これが乳癌との関連性を示唆しました。
乳腺腫瘍遺伝子の研究: Laneら(1981)は、ヒト乳腺腫瘍細胞株(MCF-7)に形質転換遺伝子が存在することを証明し、乳癌の遺伝学的要因の研究が進展しました。
これらの研究成果は、乳癌の発生メカニズムや遺伝学的要因の理解に貢献し、治療法の開発や予防策の研究に影響を与えました。
歴史
以下に、Knudson (1971)の2ヒット仮説に関連する特徴について説明します。
腫瘍はしばしば両側性で多巣性である: 家族性乳がんでは、乳がんが両側の乳房に発生することがよくあります。また、一度に複数の腫瘍が見られることもあります。
閉経前の女性に発生する傾向があるが、乳癌の全発生率は閉経後にピークを示す: 家族性乳がんの患者のうち、特に閉経前の女性に発症する傾向があります。一般的な乳癌の全体の発生率は閉経後に高くなります。
高リスク家系の男性親族は一般集団の男性よりも罹患する頻度が高い: 家族性乳がんの高リスク家系では、男性親族においても乳がんの発症率が一般の男性よりも高いことが報告されています。
また、Lundbergら（1987年）の研究では、乳がんにおける染色体再配列の関与が示唆されました。特に、13番染色体上の遺伝子座での体細胞性ヘテロ接合体の欠損が観察され、これが乳管性乳がんの一部の症例に関連している可能性が示唆されました。この研究から、乳管性乳がんにおいて13番染色体上の遺伝子座が重要であることが示唆されました。
ただし、Zhaoら（2008年）の論文が撤回されたという情報も提供されています。この論文に関連する詳細な情報や撤回の理由については提供されていないため、具体的な詳細はわかりませんが、科学研究においては結果の再評価や修正が行われることがあることを示唆しています。
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
