承認済シンボル：CACNA1A
遺伝子名：calcium voltage-gated channel subunit alpha1 A
参照：
HGNC: 1388
AllianceGenome : HGNC : 1388
NCBI：773
遺伝子OMIM番号601011
Ensembl :ENSG00000141837
UCSC : uc002mwy.5
CACNA1A遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
CACNA1A遺伝子のグループ：Calcium voltage-gated channel alpha1 subunits
CACNA1A遺伝子座: 19p13.13
遺伝子の別名
brain calcium channel 1
CAC1A_HUMAN
CACNL1A4
calcium channel, alpha 1A subunit
calcium channel, L type, alpha-1 polypeptide, isoform 4
calcium channel, voltage-dependent, P/Q type, alpha 1A subunit
CAV2.1
HPCA
SCA6
Voltage-gated calcium channel subunit alpha Cav2.1
概要
CACNA1A遺伝子からは、全長の転写産物に加えて、内部リボソーム侵入部位を利用することで、α-1ACTと呼ばれるC末端ポリペプチドも生成されます。このα-1ACTは、小脳の発達に関与する転写因子として機能します。このように、CACNA1A遺伝子は神経系の機能において多面的な役割を果たしており、その異常は様々な神経学的疾患の原因となる可能性があります。
CACNA1A遺伝子は、カルシウムチャネルのα1サブユニットをコードする遺伝子ファミリーに属しており、細胞の電気信号の生成と伝達に重要な役割を果たしています。これらのカルシウムチャネルは、CaV2.1と呼ばれ、特に脳の神経細胞間のコミュニケーションに不可欠です。CaV2.1チャネルはプルキンエ細胞や顆粒細胞など、小脳に存在するニューロンに多く見られます。これらのチャネルは神経伝達物質の放出を制御し、神経細胞の生存や可塑性に関与しています。
さらに、CACNA1A遺伝子はα1-ACTという転写因子を作る命令も出しており、これはDNAの特定の領域に結合して遺伝子の活性を制御し、特にプルキンエ細胞の発達に重要です。
CACNA1A遺伝子の末端近くにはCAGと表記されるトリプレットまたはトリヌクレオチド・リピートがあり、通常4から18回繰り返されます。このリピート数の異常は、特定の遺伝子障害に関連しています。
遺伝子と関係のある疾患
Episodic ataxia, type 2 反復発作性運動失調症2型 108500 AD 3
Migraine, familial hemiplegic, 1 家族性片麻痺性片頭痛1 141500 AD 3
Migraine, familial hemiplegic, 1, with progressive cerebellar ataxia 進行性小脳性運動失調を伴う家族性片麻痺性片頭痛1 141500 AD 3
Spinocerebellar ataxia 6 脊髄小脳失調症6（SCA6） 183086 AD 3
遺伝子の発現とクローニング
Kordasiewiczら（2006年）は、CACNA1AのC末端からなる75kDのヒトポリペプチドが全長タンパク質から切断され、HEK293細胞の核およびマウスとヒトの小脳プルキンエ細胞に存在することを示しました。核内への移行は、C末端に存在する3つの核局在化シグナルに部分的に依存していました。
Liら（2009年）は、CACNA1AのC末端断片がHEK293細胞の核に主に局在し、そこで前骨髄球性白血病核小体（PMLNB）に似た斑点状の構造として存在することを確認しました。
Duら（2013年）は質量分析法を用いて、α-1ACTと呼ばれる75kDのCACNA1A C末端ポリペプチドが、全長CACNA1AのIQ様ドメイン内のアミノ酸1960にあるN末端配列MIMEYから始まることを突き止めました。このN末端配列はプロテアーゼ切断部位とは重ならず、α-1ACTの発現はCACNA1A転写産物中の暗号化されたリボソーム内部進入部位を利用していたとされています。
これらの研究は、CACNA1A遺伝子の発現パターンとそのタンパク質製品の機能に関する重要な情報を提供しています。特に、CACNA1AのC末端ポリペプチドが核内に局在し、特定の機能を持つ可能性が示唆されています。
遺伝子の構造
CACNA1A遺伝子が300キロベース (kb) の領域をカバーし、47のエクソンを含むことを発見しました。
この遺伝子の全エクソンとその周辺の塩基配列を決定しました。
3′-UTR（3末端非翻訳領域）に(CA)n-repeat（D19S1150）と(CAG)n-repeatを含む多型変異が存在することを明らかにしました。
Trettelら（2000）:
CACNL1A4遺伝子（CACNA1A遺伝子の別名）が交互スプライシングにより異なるアイソフォームを生成していることを示しました。
この遺伝子の第二のアイソフォームは、第一のアイソフォームとは異なる97ヌクレオチドの代替エクソン37を含んでいます。
CACNA1A遺伝子は、主に神経系で機能するカルシウムチャネルのサブユニットをコードする遺伝子です。この遺伝子の変異は、いくつかの神経系疾患、特に家族性片頭痛や特定の運動失調の原因となることが知られています。エクソンの数や交互スプライシングによるアイソフォームの多様性は、この遺伝子が多様な機能を持つことを示唆しています。
マッピング
この発見は、特定の神経系の疾患、特に家族性片頭痛やエピソード性運動失調症、いくつかの種類のてんかんなどに関連する遺伝的要因の理解に貢献しています。染色体上の正確な位置を特定することにより、遺伝子の変異やその機能に関するさらなる研究が可能になります。FISH技術は、遺伝子のローカライゼーションを視覚的に識別するために広く用いられており、遺伝子のマッピングや染色体異常の研究において重要なツールです。
CACNA1A遺伝子の機能
高森らによる研究は、P/Q型電位依存性カルシウムチャネルのα-1Aサブユニットがランバート・イートン筋無力症候群に関与する抗原部位を含むことを示唆しています。Ackerman and Claphamは、イオンチャネル異常の役割についての包括的なレビューを行っており、Duらの研究は、α-1Actを介した遺伝子制御の動的変化を同定しています。Duらはまた、CACNA1AのmRNA発現がヒトの小脳で出生から20歳まで最大となり、50歳でプラトーに達するまで徐々に減少することを明らかにしました。
CACNA1A遺伝子は、電位依存性カルシウムチャネルのα-1Aサブユニットをコードしています。この遺伝子の主な機能と特徴は以下の通りです。
電位依存性カルシウムチャネル活性：この遺伝子は、細胞膜を通じてカルシウムイオンの膜貫通輸送を行うチャネルをコードします。このチャネルは興奮性細胞（神経細胞や筋細胞）において重要な役割を果たします。
シンタキシン結合活性：シンタキシンは神経伝達物質の放出に関与するタンパク質であり、この遺伝子によってコードされるタンパク質はシンタキシンと相互作用することが予測されています。
細胞内カルシウムイオン濃度調節：この遺伝子の産物は、アミロイドβに対する細胞の応答や細胞内カルシウムイオン濃度の調節に関与しています。
多様な局在：このタンパク質は細胞突起、核、細胞膜など、細胞内の複数の場所に存在します。
関連する疾患：発達性およびてんかん性脳症42、遺伝性運動失調症、片頭痛など、複数の神経疾患に関連しています。
ポリグルタミン酸の繰り返し配列の変異：この遺伝子には、コーディング領域にポリグルタミン酸をコードする(CAG)n-リピートの変異があり、これが脊髄小脳失調症6などの疾患に関連しています。
このように、この遺伝子によってコードされる電位依存性カルシウムチャネルのα-1Aサブユニットは、神経細胞の機能と神経系の疾患において重要な役割を果たします。
CACNA1A遺伝子のC末端ポリペプチド
この文章は、CACNA1A遺伝子のC末端ポリペプチド、特にα-1ACTの機能に関するDuら（2013年）の研究を要約しています。
α-1ACTの機能: Duらは、α-1ACT（CACNA1A遺伝子のC末端ポリペプチド）が特定の遺伝子の発現を調節する機能を持つことを発見しました。
遺伝子の調節: α-1ACTは、BTG1（109580）などの標的遺伝子の3プライムUTR（3’末端非翻訳領域）にあるATリッチエンハンサーエレメント（TTATAA）に結合することが明らかにされました。この結合によって、レポーター遺伝子の発現が増加します。
神経突起の伸長: ラットのPC12褐色細胞腫細胞においてα-1ACTを発現させると、神経突起の伸長が促進され、予測される標的遺伝子の発現が増加することが観察されました。
この研究は、CACNA1A遺伝子のC末端ポリペプチドが神経発達や機能において重要な役割を果たす可能性を示唆しています。特に、α-1ACTが神経突起の成長や関連遺伝子の発現を調節することにより、神経系の発達や機能維持に寄与していると考えられます。このような発見は、神経系の疾患や発達障害における分子的メカニズムの理解を深めるのに貢献する可能性があります。
生化学的特徴
●ラミニンβ2とカルシウムチャネルの直接結合
ラミニンβ2は神経筋接合部のシナプス間隙の構成成分であり、彼らはこのラミニンβ2が運動神経終末からの神経伝達物質放出に不可欠なカルシウムチャネルに直接結合することを示しました。
●チャネルのクラスター化とシナプス前構成要素の動員
この相互作用はカルシウムチャネルのクラスター化を引き起こし、それによって他のシナプス前構成要素が動員されます。
●in vivoでの相互作用の撹乱
この相互作用がin vivoで撹乱されると、神経伝達物質の放出部位が分解されます。これは、以前に自己免疫性神経筋疾患であるランバート・イートン筋無力症候群で観察された欠損と類似しています。
●新しい発見とその意義
西宗らは、この結果から電位依存性カルシウムチャネルの細胞外リガンドと新しいラミニン受容体が同定されたことを報告しました。これにより、神経終末の発生モデルに関する新たな洞察が得られ、シナプス疾患の病態解明への新しい手がかりが提供されたと結論づけています。
この研究は、神経伝達物質の放出メカニズムおよび神経筋接合部の機能と発達に関する理解を深めることに貢献し、神経筋疾患の診断や治療において新たな可能性を示唆しています。
分子遺伝学
反復発作性運動失調症2型（EA2）
Ophoffら(1996)は、2人のEA2患者においてCACNA1A遺伝子の2つの異なる変異を特定した。1つ目の変異はコドン1266でのヌクレオチドの欠失によるフレームシフトであり、2つ目の変異はエクソン1294の停止コドンに関連している。
Eunsonら(2005)は、2つの非血縁家系のEA2患者において、CACNA1A遺伝子のスプライス部位変異を同定した。
Riantら(2010)は、エピソード性運動失調症の27人の患者のうち4人（14%）にCACNA1A遺伝子の4つの異なるエクソン欠失を見つけた。これらの患者は点変異を持つ患者と同様の表現型を示した。
Labrumら(2009)は、CACNA1A遺伝子の点変異が見つからなかった53人の患者に対して、多重ライゲーション依存性プローブ増幅法（MLPA）を用いてCACNA1Aの大規模遺伝子再配列を調査した。彼らは、EA2を持つ6家族において5つの未報告の大規模欠失を特定し、運動失調を伴わない孤立性エピソード性複視の指標患者においてCACNA1Aの最初の病原性重複を発見した。
これらの研究は、CACNA1A遺伝子の異なるタイプの変異がEA2の発症に関与していることを示しており、遺伝学的検査にはMLPAなどの手法を用いることが重要であると結論付けています。
家族性片麻痺性片頭痛1
家族性片麻痺性片頭痛1（FHM1）はCACNA1A遺伝子の変異に起因する遺伝的疾患であり、特定の神経細胞でのP/Q型カルシウムチャネルの機能不全を特徴とします。Ophoffら（1996）は、5家系のFHM1患者においてCACNA1A遺伝子に4つのミスセンス変異を同定し、これらがFHMと同様の症状を持つ別の疾患であるEA2との関連性を示唆しました。
この発見に続いて、Krausら（1998）は、これらの変異の神経細胞における機能的影響を調査しました。彼らは4つの異なる変異（R192Q、T666M、V714A、およびI1811L）をCACNA1Aのα-1Aサブユニットに導入し、変異サブユニットをXenopus laevis卵母細胞で発現させてチャネルの機能変化を調べました。彼らの研究では、T666M、V714A、I1811Lの変異がチャネルゲーティングに影響を与え、R192Q変異ではそのような変化は観察されませんでした。これらの変異はチャネルの細孔に位置し、FHM患者の神経細胞の不安定性に寄与していると結論づけました。
その後、Krausら（2000）はD715EとV1457Lという2つの新たな変異を追加し、これらの変異がカルシウムチャネルの活性化の電圧依存性を負電位にシフトさせることを発見しました。これにより、弱い脱分極時にチャネルの活性が増加し、カルシウムシグナル伝達が変化しました。
Totteneら（2002）は、これらの変異のシングルチャネル解析を行い、V1457L変異がチャネルの開口確率を増加させ、機能的チャネル密度を減少させることを発見しました。彼らは、これらの変異がチャネルのカルシウムイオン流入を増加させる一方で、ニューロン内の最大Ca(v)2.1電流密度を減少させると結論づけました。これらの結果は、片麻痺性片頭痛と前兆のプロセスが相互に関連している可能性を示唆しています。
CaoとTsien（2005）は、4つのヒトFHM1関連CACNA1A変異を調査し、これらがチャネル電流の低下を引き起こすことを観察しました。彼らはまた、これらの変異がGABA抑制性伝達の欠陥と関連しているが、全体的な基底抑制性伝達はよく保たれていることを発見しました。
Ducrosら（1999、2001）は、FHM1と進行性の軽度小脳失調（PCA）の関連性を調査し、特定のCACNA1A遺伝子変異がFHM家系の約20％でPCAを伴うことを発見しました。これらの研究は、FHM1の様々な症状の病態生理学的根拠を明らかにし、この疾患の理解を深めるのに貢献しています。
CaoとTsien（2005）:
FHM1関連の4つのCACNA1A変異（R192Q、T666M、V714A、I1811L）は、マウスの海馬ニューロンのチャネル電流を低下させるが、電圧依存性は変わらないことを示しました。
これらの変異はGABA抑制性伝達の欠陥と関連していますが、全体的な基底抑制性伝達はN型カルシウムチャネルへのシフトによって保たれていました。
Ducrosら（1999、2001）:
FHM/PCA（進行性の軽度の小脳失調を伴うFHM）家系の一部にCACNA1Aの特定の変異（特にT666MとD715E）が存在することを発見しました。
片麻痺性片頭痛と小脳徴候の患者の中でCACNA1A遺伝子に9つのミスセンス変異を同定し、これらの変異が症状と強く関連していることを示しました。
Kimら（1998）:
常染色体優性遺伝する片頭痛とエピソード性めまいを持つ家系では、CACNA1A遺伝子の変異は見つからず、CACNA1Aの突然変異はこの家系ではまれである可能性が示唆されました。
Labrumら（2009）:
CACNA1Aの大規模遺伝子再配列を調査し、FHM1の患者1人とEA2の複数の患者に大規模な欠失が存在することを発見しました。
これらの研究は、CACNA1A遺伝子の変異が片麻痺性片頭痛やエピソード性運動失調症のような神経系疾患の発症に重要な役割を果たすことを示しており、これらの疾患の病態生理学的理解と治療法の開発に貢献する可能性があります。
脊髄小脳失調症6（SCA6）
Zhuchenkoら（1997年）は、SCA6と命名された緩徐進行性脊髄小脳失調症の家系において、CACNL1A4遺伝子のC末端コード領域にあるCAGリピートの拡大を同定しました。この拡大はポリグルタミンをコードすると予測されています。
Ishikawaら（1997年）は、日本人の常染色体優性小脳失調症（ADPCA）家系15家系を解析し、そのうち8家系でCACNL1A4遺伝子のCAGリピートの拡張が見られました。すべての罹患者は、正常な範囲（5〜20リピート）よりも大きい対立遺伝子（21〜25リピート）を有していました。
このCAGリピートの数と発症年齢の間には逆相関があり、リピート数が多いほど発症年齢が早くなる傾向がありました。また、家系内でのCAGリピート数は安定していることが確認されました。
Ishikawaらは、日本人のADPCA症例の半数以上が19p染色体にマッピングされ、SCA6/CACNL1A4遺伝子の軽度CAG拡大と強く関連していると結論づけました。
これらの研究は、SCA6がCACNL1A4遺伝子の特定の変異、特にC末端におけるCAGリピートの拡張によって引き起こされることを示しています。また、CAGリピートの数が多いほど発症年齢が早くなるという遺伝的特性も明らかになりました。
特発性全般てんかん
Chiozaらによる2001年の研究は、特発性全般てんかん（IGE; 600669）とCACNA1A遺伝子の関連性についての重要な発見を報告しています。以下に主要な内容をまとめます。
CACNA1A遺伝子とIGEの関連: この研究は、特発性全般化てんかん（IGE）の原因としてCACNA1A遺伝子が関与している可能性の直接的な証拠を提供しました。
一塩基多型（SNP）の分析: 研究者たちはIGE患者から得られた4つのSNPを解析しました。
重要なSNPの特定: その中の1つ、SNP8がIGEと有意な関連を示しました。SNP8はsilent polymorphism（無声多型）であることが指摘されています。無声多型は、遺伝子のコード配列に変化はあるものの、タンパク質のアミノ酸配列に変化をもたらさない多型を指します。
関連性の示唆: 著者らは、この関連性はSNP8に密接に関連した他のバリアントとの関係によるものである可能性を示唆しました。
この発見は、特発性全般化てんかんの病因解明に向けた重要なステップを表しており、CACNA1A遺伝子がこの疾患の発症に間接的に関与している可能性を示唆しています。遺伝子と疾患の関連性を理解することは、将来的に疾患の予防や治療法の開発につながる可能性があります。
Epi4Kコンソーシアムが2016年に行った発達性・てんかん性脳症42（DEE42；617106）に関する研究は、この難治性てんかんの遺伝的基盤に関する重要な情報を提供しました。主要な発見は以下の通りです。
●CACNA1A遺伝子のヘテロ接合体変異の同定
研究者たちは、2人のきょうだいを含む5人のDEE42患者において、CACNA1A遺伝子の4つの異なるヘテロ接合体変異（601011.0017、601011.0035-601011.0037）を同定しました。CACNA1A遺伝子はカルシウムチャネルをコードする遺伝子であり、その変異は神経系の疾患に関連しています。
●広範な遺伝子スクリーニング
この発見は、同様の疾患を有する患者531人を対象にした27の候補遺伝子の標的配列決定の結果として得られました。これは、てんかん性脳症の原因となる遺伝子の同定に向けた大規模なアプローチを示しています。
●機能研究の不足
この研究では、変異体の機能研究や患者細胞の研究は行われませんでした。このため、変異がどのようにして疾患を引き起こすかについての具体的なメカニズムは明らかにされていません。
この研究は、発達性・てんかん性脳症の原因遺伝子の同定と理解における一歩であり、さらなる機能的解析や患者由来細胞の研究が必要です。しかし、これらの発見は、てんかん性脳症の診断、治療、および予防に向けた新しい道を開く可能性があります。
遺伝子型と表現型の相関
さらに、異なる疾患で共通する生化学的欠陥があっても、カルシウムチャネルの活性化や抑制が異なる方法で必要になる可能性があると述べられています。例として、機能変化変異による疾患（例：片麻痺性片頭痛）にはチャネル機能の阻害薬が有効であり、機能喪失変異（例：エピソード性運動失調）にはチャネルを刺激する薬剤が有効である可能性があります。
しかし、SCA6という表現型を持つ患者に対しては、これらの薬剤があまり効果的でないかもしれません。SCA6は進行性の小脳細胞喪失を特徴とし、この状態は変異したポリグルタミンペプチドの神経毒性に起因する可能性があるため、チャネルの機能を調節する薬剤だけでは不十分な治療になる可能性があるとされています。
これらのポイントは、疾患の治療開発において、患者の遺伝子型と表現型の両方を考慮する必要性を示唆しています。
動物モデル
Fletcherらは、この遺伝子が欠神てんかんに関与する最初の遺伝子であると指摘しました。CACNL1A4遺伝子は、ヒトCa(2+)チャネルαサブユニットのマウスホモログであり、染色体19p13にマップされ、マウス8番染色体のtgがマップされる領域と相同です。
Hess（1996）は、マウスのよちよち歩き・傾きマウスの突然変異とCACNL1A4のヒト突然変異を比較し、遺伝性のイオンチャネル突然変異をチャネル病と呼んでいます。ThibaultとLandfield（1996）は、ラットのニューロンにおけるCa(2+)チャネル活性を解析し、加齢に伴うチャネル密度の増加が神経変性状態に対するニューロンの脆弱性の根底にある可能性を仮定しました。
Van den Maagdenbergら（2004）は、ヒトCACNA1A変異R192Qを導入したトランスジェニックマウスを作製し、変異型CACNA1Aチャネルを持つ神経筋シナプスは機能獲得と一致しており、無傷のトランスジェニック動物では皮質拡延性抑制に対する感受性が増加していることを観察しました。FHMのメカニズムは、欠陥のあるCa(v)2.1チャネルを介したCa(2+)流入の増加に反応して興奮性アミノ酸が過剰に放出されることによる皮質の過剰興奮性であると結論づけられました。
アレリックバリアント
.0001 家族性片麻痺性片頭痛, 1
CACNA1A, ARG192GLN
家族性片麻痺性片頭痛(FHM1; 141500)を有する血縁関係のない5家族において、Ophoffら(1996)はCACNL1A4遺伝子に4つの異なるミスセンス変異を同定した。これらの変異の1つは、エクソン4の850番目のヌクレオチドにおけるGからAへの転移であり、その結果、arg192からgln（R192Q）へのアミノ酸置換が生じた。
.0002 家族性片麻痺性片頭痛, 1
片頭痛、家族性片麻痺1、進行性小脳失調を伴う、含む
片頭痛、散発性片麻痺、進行性小脳失調を含む
CACNA1A, THR666MET
片麻痺性片頭痛(FHM1; 141500)の家族において、Ophoffら(1996)はCACNL1A4のヌクレオチド2272にCからTへの転移を発見し、thr666からmet(T666M)へのアミノ酸置換をもたらした。
Friendら(1999)は、家族性片麻痺性片頭痛のオーストラリア人患者において、エクソン16にこの再発性の突然変異を発見した。
Ducrosら(1999)は、進行性小脳失調症を伴う片麻痺性片頭痛の16家族と非家族性3症例をスクリーニングした(141500参照)。彼らは9家族と非家族性症例1例にT666M変異を発見した。T666M変異は、疾患がCACNA1Aと関連していると思われる純粋なHPM家系に属する12人のプロバンドには認められなかった。
Terwindtら(2002)は散発性片麻痺性片頭痛患者27人を調査し、14歳から特徴的な発作を起こし、発作時の眼振、構音障害、四肢および歩行失調、小脳萎縮を認めた78歳の女性にT666M変異を認めた。
Korsら(2003)は、片麻痺性片頭痛とT666M変異を有する5家族の臨床症状を報告している。そのうち3家族に小脳失調、3家族に発作に伴う意識障害や昏睡、1家族に錯乱を伴うが片麻痺を伴わない発作、1家族に進行性の認知機能障害がみられた。著者らは、家族間および家族内の臨床的異質性を強調している。
Barrettら（2005年）は、T666M変異を持つCACNA1Aチャネルは、トランスフェクトしたHEK293細胞では正常に発現し、細胞表面に移動することを見いだした。しかしながら、T666M変異体チャネルは、カルシウム流入をサポートする電圧依存性ゲーティングに欠陥を示した。
.0003 片頭痛、家族性片麻痺、1
CACNA1A, VAL714ALA
片麻痺性片頭痛の家系（FHM1; 141500）において、Ophoffら（1996）は、CACNL1A4遺伝子のヌクレオチド2416におけるTからCへの転移を同定し、val714からala（V714A）へのアミノ酸置換をもたらした。
.0004 片頭痛、家族性片麻痺、1
CACNA1A, ILE1811LEU
Ophoffら(1996)は、血縁関係のない2家族において、片麻痺性片頭痛(FHM1; 141500)のメンバーがCACNL1A4遺伝子のヌクレオチド5706においてAからCへの転座を有し、その結果、遺伝子産物においてile1811からleu(I1811L)へのアミノ酸置換が生じることを見出した。この変異は2家系で異なる19p13ハプロタイプ上に生じたことから、これは創始者効果ではなく、再発性の変異であることが示された。小脳萎縮症は、19番染色体に連鎖するHPM家系の約40％に起こると言われているが、連鎖しないHPM家系では起こらない(Terwindt et al., 1996)。Ophoffら(1996)は、I1811L変異を持つ2家系のうち、1家系のみが小脳萎縮を示し、その家系では一部のメンバーのみが罹患していることを指摘している。どうやら、このアミノ酸置換の他の要因がさらに表現型の多様性に寄与しているようである。これらの因子には、遺伝子の他の場所や他のチャネル関連遺伝子座における遺伝子多型や、細胞膜の極性に対する他のイオンチャネルの正味の影響が含まれるかもしれない。
.0005 2型エピソード性運動失調症
CACNA1A、1-bp欠損、4073c
エピソード性運動失調症2型(EA2; 108500)の無関係な2人の患者において、Ophoffら(1996)は読み枠が破壊される突然変異を同定した。これらの最初の変異は、コドン1266のヌクレオチド4073の1つのCの欠失であり、次のエクソン（コドン1294）の停止コドンと推定される翻訳産物のフレームシフトをもたらした。601011.0006も参照。
.0006 2型エピソード性運動失調症
CACNA1A、IVS24DS、G-A、+1
エピソード性運動失調症2型(EA2; 108500)の患者において、Ophoffら(1996)はイントロン24の最初のヌクレオチドにGからAへの転移を同定し、イントロン5-プライムスプライスジャンクションの高度に保存されたGTジヌクレオチドを変化させた。この変異によりBsaAI制限部位が失われた。CACNL1A4は脳特異的に発現しているため、この変異がイントロンを保持したり、他の暗号化された5-プライムスプライス部位を利用したりして、異常スプライスRNAを作り出すという仮説を検証することはできなかった。しかし、おそらくそのようなケースであろう。
.0007 脊髄小脳失調症6
CACNA1A、(CAG)nリピート伸長、21-30リピート、EX47
Zhuchenkoら(1997)は、緩徐進行性脊髄小脳失調症(SCA6(183086))の家系において、CACNL1A4遺伝子のコード領域のエクソン47にポリグルタミンをコードすると予測されるCAGリピートの拡張を同定した。
Matsuyamaら(1997)は、39の独立した日本人SCA6家系から60人のSCA6を解析し、CACNL1A4遺伝子のCAGリピート長が発症年齢と逆相関することを見いだした。SCA6染色体には21〜30個の反復単位が認められたが、正常染色体には6〜17個の反復単位が認められた。正常染色体と罹患染色体のCAGリピート数には重複はなかった。予後は、調査した8組の親子すべてで臨床的に観察された。平均発症年齢は、両親よりも子供で有意に低かった（P = 0.0042）。しかし、親子解析の結果、CAGリピート数の増加は1組のみで、罹患例では減少がみられなかった。この結果は、CAG反復以外の因子が臨床的予期をもたらす可能性を示唆した。ホモ接合体の症例では、発症年齢に対する明確な遺伝子量の影響は証明できなかった。Ishikawaら(1997)も参照。
Riessら(1997)は、SCA6変異がドイツにおける常染色体優性SCAの約10％を占めることを発見した。彼らは、明らかな家族歴のない4人の運動失調症患者において三塩基拡張を観察し、散発性患者においてもSCA6 (CAG)n拡張を検索する必要性を示した。32人の患者のシリーズでは、発症は通常遅く、(CAG)n伸張は22から28トリヌクレオチド単位の間で変化しており、脊髄小脳失調症の原因となる最も短いトリヌクレオチド反復伸張であった。Riessら(1997)は、248人の健康な八十代高齢者を分析し、CACNL1A4遺伝子の中で最も長い正常CAG反復である18反復の対立遺伝子を発見した。また、CEPHファミリーの431回の減数分裂において、正常対立遺伝子の反復不安定性は認められなかった。
佐々木ら（1998）は、7年間の進行性純粋小脳失調症の後、61歳でリンパ腫により死亡した日本人女性の神経病理学的所見と分子生物学的所見を報告した。神経病理学的検査では、神経細胞変性は小脳プルキンエ細胞と、程度は低いものの顆粒細胞に限局しており、他の中枢神経系構造への浸潤は認められなかった。病理学的選択性はCACNA1A遺伝子の局在発現と相関し、神経学的症状と一致した。父親と姉妹も罹患していた。罹患した姉妹はそれぞれ、SCA6変異の範囲に入るリピートサイズを持つ拡大対立遺伝子をヘテロ接合体で有していた。
全細胞電圧クランプ法を用いて、Toruら（2000年）はSCA6モデルにおいて様々なポリグルタミン長を持つヒトα1Aチャネルの機能変化を示した。ドメインIVのアスパラギン-プロリン（NP）伸長を欠くα1Aチャネルは、SCA6で変性する主要細胞であるプルキンエ細胞に発現するP型チャネルに相当した。ポリグルタミンの伸長は、電圧依存性不活性化の比例した負のシフトを引き起こし、著者らは、結果として生じるカルシウム流入の減少がプルキンエ細胞の死に寄与しているのではないかという仮説を立てた。
Kordasiewiczら（2006）は、SCA6で伸長したポリグルタミン鎖の位置であるCACNA1Aの75kDのC末端断片が核に移行し、伸長した状態では細胞に対して毒性を示すことを見いだした。ポリグルタミンを介した細胞毒性は核局在に依存していたことから、変異タンパク質の特異的なプロセシングと局在がSCA6の病態に関与していることが示唆された。
Liら（2009年）は、C末端CACNA1A断片を発現しているHEK293細胞は、24CAGリピートを発現している細胞は、13CAGリピートを発現している細胞に比べて、カドミウム毒性に曝されると生存率が低下することを見いだした。しかし、通常の培養条件下では生存率に差はなかった。カドミウム処理はまた、PMLNBを破壊し、特にCAGを拡大した細胞ではC末端CACNA1A断片の凝集を促進した。免疫細胞化学的研究は、カドミウムによる死がカスパーゼ-3（CASP3；600636）依存性であることを示し、アポトーシスを示唆した。遺伝子発現研究では、24-CAG反復細胞において、細胞毒性に重要であると思われる事象として、HSF1（140580）-HSPA1A（140550）軸のダウンレギュレーションが示された。この所見は、SCA6の病因がポリグルタミン病と関連していることと一致していた。
Duら（2013）は、病的なポリQ拡張を含むα-1ACTの発現は、PC12細胞において神経突起伸長を誘導せず、野生型α-1ACTが標的とする遺伝子の発現を誘導できないことを発見した。
Craigら(2008)は、ヨーロッパ、ブラジル、日本を含む異なる地域の45のSCA6家系において、CACNA1AのCAGリピートを持つ共通のコアハプロタイプを同定した。このハプロタイプは、de novoであることが証明された日本人患者の罹患していない父親にも存在し、共有染色体がSCA6遺伝子座におけるCAGリピート拡大の素因となっていることを示唆している。SCA6の拡大はCpGアイランドのすぐ下流に位置し、他のCAG/CTGリピート病で観察されるように、リピート拡大の素因となるシス作用因子として働く可能性がある。
.0008 2型エピソード性運動失調症
CACNA1A、(CAG)nリピート拡大、20-23リピート、EX47
Jodiceら(1997)は、エピソード性運動失調症2型(EA2; 108500)と臨床診断された家族において、眼振のみから重篤な進行性小脳失調症までの異なる発作間症状を示す患者に分離する(CAG)23反復対立遺伝子を発見した。CAG拡張と不平衡なコーディング配列やイントロン-エクソン接合配列には変異はみられなかった。常染色体優性小脳失調症として分類された2番目の家系では、世代間の対立遺伝子サイズの変化から、(CAG)20対立遺伝子はEA2表現型と、(CAG)25対立遺伝子は進行性小脳失調症と関連していることが示された。これらの結果は、EA2とSCA6(183086)が、少なくとも部分的には繰り返し数に関係する高い表現型可変性を持つ同じ疾患であることを示唆し、小さな拡張はこれまで報告されているほど安定していない可能性を示唆した。601011.0007も参照。
.0009 脊髄小脳失調症6
エピソード性運動失調、2型、含む
CACNA1A, GLY293ARG
Yueら(1997)は、複数のメンバーが体幹、四肢、言語を含む重度の進行性小脳失調症(SCA6; 183086)を有する家族を研究した。患者は15歳より徐々に平衡感覚障害と協調運動障害が出現した。不明瞭な発語は20歳代で初めて認められた。44歳で車椅子生活になった。そのころには、磁気共鳴画像によって小脳の顕著な萎縮が証明されていた。2人の息子に、アセタゾラミドに反応しないめまいと運動失調のエピソードがあり、エピソード性運動失調2型（EA2; 108500）と一致した。定量的眼球運動検査では、小脳に限局した異常の一貫したパターンが示された。遺伝型解析により19pとの連鎖が示唆され、SSCPによりCACNA1A遺伝子のエクソン6に異常な移動断片が認められ、疾患と共分離した。エクソン6の塩基配列を決定したところ、1つの対立遺伝子において、ヌクレオチド1152でGからAへの転移が同定され、その結果、gly293からargへのアミノ酸置換が予測された。SCA6(601011.0007)に関連するCAG-リピートの拡大は家族にはみられなかった。Yueら(1997)は、ドメインIの孔の中央付近の中性アミノ酸(グリシン)が正電荷を持つアミノ酸(アルギニン)に置換されると、孔領域が歪む可能性が高いと指摘した。この家系の2人の患者には顕著な運動失調エピソードがみられたが、他の2人の患者にはエピソードはみられなかった。このことは、エピソード性機能障害に対する感受性を決定する上で、修飾遺伝子やホルモンレベルのような代謝因子などの他の因子が重要である可能性を示唆している。一方、4人の患者全員が徐々に進行する運動失調を示したことから、この細孔変異が慢性的な細胞内カルシウムの増加をもたらし、最終的に神経細胞死に至ったことが示された。
Wanら(2005)は、Yueら(1997)が報告した家族におけるG293R変異と、隣接するC287Y変異(601011.0025)の機能発現研究を行った。
.0010 片頭痛、家族性片麻痺1、進行性小脳失調症
CACNA1A、ASP715GLU
進行性小脳失調症を伴う片麻痺性片頭痛を持つ家族（F10）の罹患者（145000参照）において、Ducrosら（1999）はCACNA1A遺伝子のC-G転座を同定し、asp715-glu（D715E）変異をもたらした。
.0011 2型エピソード性運動失調症
CACNA1A, ARG1666HIS
Friendら(1999)は、エピソード性運動失調症(EA2; 108500)の患者において、CACNA1A遺伝子のエクソン32にarg1666からhisへのアミノ酸置換をもたらす5260G-A転移を発見した。このアミノ酸置換は遺伝子内の高度に保存された位置に生じた。これは、提案された切断タンパク質を生じない最初の点突然変異であった。この変異と罹患ハプロタイプの両方を受け継いだ家族の一人に、小脳機能障害の臨床的証拠はなかった。診察では、側方注視による眼振の徴候はなく、平衡感覚と小脳検査は正常範囲内であった。しかし、片頭痛を経験した。
.0012エピソード性運動失調、2型
CACNA1A、PH1491SER
Guidaら(2001)は、EA2表現型に関連する新規ミスセンス変異の最初の機能解析を報告した。それは、CACNA1A遺伝子のエクソン28のヌクレオチド4747におけるT-C転移であり、ドメインIIIの推定膜貫通セグメントS6に位置するコドン1491において、高度に保存されたフェニルアラニン残基がセリンに変化していることが予測された。変異させたヒトα1AサブユニットとヒトβサブユニットおよびαδサブユニットをHEK 293細胞でパッチクランプ記録したところ、変異タンパク質は細胞内で発現していたが、チャネル活性は完全に消失した。これらの結果は、P/Qチャネルの機能の完全な喪失が、切断変異によるものであれミスセンス変異によるものであれ、EA2の基礎となるメカニズムであることを示している。
.0013 片頭痛、家族性片麻痺、1
CACNA1A, TYR1385CYS
Vahediら(2000)は、昏睡、高熱、髄膜徴候、部分発作を伴う片麻痺性片頭痛患者において、CACNA1A遺伝子のコドン1385において、P/Q型カルシウムチャネルのα-1Aサブユニットのチロシンからシステインへのアミノ酸置換をもたらすde novo A-to-G転移（TACからTGC）を同定した。この変異は200本の対照染色体や健常な両親のいずれからも検出されなかったことから、この変異は多型ではないことが示唆された。変異はカルシウムチャネルの第3ドメインの高度に保存されたセグメント5にあり、この領域は家族性片麻痺性片頭痛において重要であることが以前に示されている（Ophoffら、1996；Ducrosら、1999）。
.0014エピソード性運動失調、2型
CACNA1A、GLU1757LYS
Denierら(2001)は、30歳以降に2型エピソード性運動失調(EA2; 108500)を発症した家系の4人において、CACNA1A遺伝子のエクソン35にglu1757からlysへの置換をもたらすGからAへの変化を同定した。この変異は200本の対照染色体では検出されなかった。この変異は、チャネルの機能において主要な役割を果たすポアループに位置する高度に保存されたアミノ酸に影響を及ぼしている。
.0015 2型エピソード性運動失調症
CACNA1A、1-bp ins、3091g
Scogganら(2001)は、エピソード性運動失調症2型(EA2; 108500)の個体において、CACNA1A遺伝子のヌクレオチド3091に1-bpの挿入(3091insG)を同定した。Scogganら（2001）は、これがCACNA1Aタンパク質の細胞内ループで同定された最初の変異であると考えた。
.0016 2型エピソード性運動失調症
CACNA1A、1bp欠損、5123g
Scogganら(2001)は、エピソード性運動失調症2型(EA2; 108500)の個体において、CACNA1A遺伝子のヌクレオチド5123における1-bpの欠失(5123delG)を同定した。Scogganら(2001)は、これがその時点で報告された最も3プライムなCACNA1A突然変異であると考えた。
.0017 進行性小脳失調を伴う片頭痛、家族性片麻痺1型
CACNA1A, SER218LEU (rs121908225)
Korsら（2001）は、家族性片麻痺性片頭痛（FHM1; 141500）が軽微な頭部外傷によって誘発されることに注目し、「遅発性脳浮腫」（軽微な頭部外傷の結果、明晰な間隔をおいて起こる重篤な、時には致死的な脳浮腫と昏睡）におけるCACNA1Aの役割を検討した。Korsら(2001)は、極端な家族性片麻痺性片頭痛の家系に属する2人の患者と、その親が家族性片麻痺性片頭痛で、その家系がさまざまな神経学的異常を患っている1人の患者において、CACNA1A遺伝子のヘテロ接合性の突然変異を同定し、その結果、α-1Aサブユニットの高度に保存された細胞内ループの218残基(S218L)において、親水性のセリンが疎水性のロイシンに置換されていることを明らかにした。著者らは、不適切に脱分極したイオンチャネルに起因するイオン擾乱が関与する発症機序を示唆した。
Chanら(2008)は、CACNA1A遺伝子のエクソン5における935C-Tのヘテロ接合によりS218L変異が生じたFHM1を有する3人のマレーシア人兄妹を報告した。片麻痺性片頭痛エピソードの表現型は兄と姉で重症であり、それぞれ少なくとも1回は昏睡状態に陥った。全身発作の既往歴は、年長の男児では軽度の頭部外傷と、年少の男児では発熱性疾患と関連していた。兄と妹は脳MRIで小脳萎縮も認めた。片麻痺発作時の脳波検査では、片麻痺の反対側に皮質活動の低下が認められたが、これはおそらくカルシウムチャネルの活動障害による皮質拡延性抑制であろう。
発達性およびてんかん性脳症 42
発達性てんかん性脳症-42（DEE42；617106）の女児（患者T21924）において、Epi4Kコンソーシアム（2016）は、CACNA1A遺伝子のヘテロ接合性c.653C-T転移（c.653C-T、NM_023035.2）を同定し、その結果、ser218からleu（S218L）への置換が生じた。この変異体の機能研究および患者細胞の研究は行われていない。この変異は罹患していない母親には認められず、罹患していない父親のDNAは入手できなかった。著者らは、この変異は以前に進行性小脳失調を伴う家族性片麻痺性片頭痛の患者で見つかっていたことを指摘し、意義不明の変異であると考えた。
.0018 家族性片麻痺性片頭痛, 1
片頭痛、家族性片麻痺1、進行性小脳失調を伴う、含まれる
片頭痛、散発性片麻痺、含む
脊髄小脳失調症6、含む
CACNA1A, ARG583GLN
Battistiniら(1999)は、家族性片麻痺性片頭痛(FHM1; 141500)と遅発性小脳失調症および小脳萎縮を有する2人のイタリア人姉妹において、CACNA1A遺伝子の推定電圧センサードメインにarg583-to-gln(R583Q)変異を同定した。発作の頻度と重症度は、両患者とも小脳徴候が発現した6歳代に増加した。アセタゾラミドは有効な予防療法であった。
Terwindtら(2002)は散発性片麻痺性片頭痛患者27人を調査し、小脳徴候のない16歳の少年にR583Q変異を発見した。
Alonsoら(2003)は、4世代にわたる17人の片麻痺片頭痛および/または進行性小脳失調症-6(SCA6; 183086)患者を持つポルトガルの大家族において、全患者が共通のハプロタイプを共有し、R583Q変異を有することを発見した。片麻痺性片頭痛症状の平均発症年齢は10歳代後半で、小脳徴候の発症は約20年後であった。4人の患者はすべて18歳未満で片麻痺性片頭痛のみ、8人の患者は単発の進行性小脳失調症、5人の患者は片麻痺性片頭痛と小脳失調症の両方を有していた。数人の患者は、軽微な頭部外傷によって症状が誘発されたと報告している。Alonsoら(2003)は、チャネルの電圧センサーの膜貫通部分に生じた変異が、チャネルの電圧依存性のシフトを引き起こし、細胞内カルシウムの増加につながると仮定した。彼らは、episodic ataxia-2 (EA2; 108500)、SCA6、家族性片麻痺性片頭痛は対立疾患であるだけでなく、表現型に大きなばらつきのある同一疾患である可能性を示唆した。
De Vriesら（2007）は、13歳でFHMを発症した患者において、CACNA1A遺伝子のR583Q置換をもたらす2021G-A転移を同定した。この変異は、前兆のある片頭痛をもつ母親でも同定された。この所見から、片麻痺性片頭痛と非片麻痺性片頭痛の両方に共通する発症機序が存在するか、あるいは浸透性が低下していることが示唆された。
.0019 片頭痛、家族性片麻痺、1
CACNA1A, VAL1457LEU
家族性片麻痺性片頭痛(FHM1; 141500)の平均発症年齢が33.8歳であったイタリア北東部出身の5世代にわたる白人家系において、Carreraら(1999)はCACNA1A遺伝子のエクソン27のヌクレオチド位置4644にGからTへの転座を発見し、val1457からleu(V1457L)へのアミノ酸置換をもたらした。全患者に前兆に先立つ臨床症状がみられ、その後、片麻痺と、各個人の半球優位性に一致するさまざまな程度の失語症がみられた。患者は小脳失調や昏睡を報告しなかった。Carreraら(1999)は、CACNA1AのモチーフIIIのS5-S6膜貫通ドメイン間の推定孔形成(P)領域における変異の位置が、膜貫通コンダクタンスに干渉する可能性を示唆していると指摘している。
.0020 2型エピソード性運動失調症
CACNA1A, ARG1281TER
Yueら(1998)は、CACNA1A遺伝子のエクソン23に4410C-T置換を持つエピソード性運動失調症2型(EA2; 108500)患者を報告した。この患者はarg1281-to-ter(R1281X)変異を持ち、タンパク質の最初の2つのドメインのみを含む切断産物を生じる。この患者は、めまいの発作、三肢および四肢の運動失調、眼振、運動失調発作時のびまん性脱力を経験した。
Jenら(2001)は、全細胞パッチクランプ記録を用いて、R1281X、R1549X(601011.0021)、F1406C(601011.0022)変異をCOS-7細胞で発現させると、バリウム電流密度と振幅が野生型遺伝子に比べて著しく減少することを示した。研究チームは、これらの変異を持つ3人の患者（全員がエピソード性脱力を訴えていた）の神経筋接合部におけるシナプス伝達を調べるために、単繊維筋電図（SFEMG）記録を用いた。SFEMGはin vivoで異常な神経筋伝達を示し、これらの突然変異が患者の言う脱力症状に寄与していることを示唆した。
.0021 2型エピソード性運動失調症
CACNA1A, ARG1549TER
Jenら(1999)は、CACNA1A遺伝子のエクソン29に4914C-T置換を持つエピソード性運動失調症2型(EA2; 108500)の家族の罹患者を報告した。この置換はarg1549-to-ter（R1549X）変異（論文ではARG1547TERとして報告されている）をもたらし、タンパク質の最初の3ドメインを含む切断産物を予測した。患者は、めまいの発作、三肢および四肢の運動失調、眼振、および運動失調発作時のびまん性脱力を経験した。601011.0020も参照。
.0022 2型エピソード性運動失調症
cacna1a, phe1406cys
Jenら(2001)は、10代から進行性のエピソード性脱力も発症したエピソード性運動失調症2型(EA2; 108500)の患者を報告した。変異解析の結果、CACNA1A遺伝子のエクソン26に4486T-Gの変化があり、その結果、ドメイン3と4の間のタンパク質の推定Pループにphe1406-cys（F1406）の変化が生じ、これが孔形成を阻害している可能性があることが明らかになった。601011.0020も参照。
.0023エピソード性運動失調、2型、てんかん
CACNA1A, ARG1820TER
Jouvenceauら(2001)は、てんかん発作、エピソード性運動失調症2型(EA2; 108500)、発作間進行性小脳徴候を有する男児の孤発例において、CACNA1A遺伝子のヘテロ接合性5733C-T転移を同定し、その結果、成熟タンパク質の最後の膜貫通セグメント(IVS6)と細胞内C末端との間に早発停止コドン(arg1820→ter; R1820X)が生じた。機能発現研究は、チャネルコンダクタンスに対するドミナントネガティブ効果を示した。Jouvenceauら(2001)は、欠神てんかんと小脳変性症のモデルマウスがCACNA1A遺伝子に変異を持っていることを指摘した。
Holtmannら(2002)は、父と娘が特発性局所てんかん、エピソード性運動失調症2型、片頭痛を持つ家族を報告した。他の家族4人に片頭痛があり、2人に発作の報告があった。Holtmannら(2002)は、彼らの家族における周期性神経疾患の併発は、Jouvenceauら(2001)が提示した症例と類似していることを示唆した。
.0024 片頭痛、家族性片麻痺、1
脊髄小脳失調症6、含む
CACNA1A, ILE1710THR
家族性片麻痺性片頭痛(FHM1; 141500)と小児期発症の小脳失調症(SCA6; 183086)を有する母親とその成人した子供2人において、Korsら(2004)はCACNA1A遺伝子のエクソン33にヘテロ接合性の5405T-C転移を同定し、その結果、タンパク質の第4ドメインの膜貫通セグメント5内にile1710からthrへの置換(I1710T)を生じた。Korsら(2004)は、影響を受けた残基は強く保存されていると述べている。FHM1およびSCA6に加え、両児童はFHM発作とは無関係に起こる複雑部分発作および全般性強直間代発作を有し、小児期に限定されていた。
.0025 2型エピソード性運動失調
CACNA1A, CYS287TYR
Wanら(2005)は、エピソード性運動失調症2型(EA2; 108500)と軽度のベースライン運動失調を有する家族の罹患者において、CACNA1A遺伝子のエクソン6に1096G-A転移を同定し、その結果、タンパク質のドメインI内の膜貫通セグメントS5とS6の間の推定Pループにcys287からtyr(C287Y)への置換が生じた。この変異は、タンパク質の同じ領域にある別の変異G293R（601011.0009）と隣接している。両変異の機能発現研究により、変異チャネルは電流密度の低下（野生型の31～35％）を示したが、冷却により部分的に回復した。免疫蛍光研究では、変異タンパク質が小胞体に蓄積していることが示された。この所見から、変異はタンパク質のミスフォールディングと輸送の変化を引き起こし、その結果、細胞膜ターゲティングに欠陥が生じていることが示唆された。細胞表面で発現すると、変異型チャネルは電流を流すことができたが、生物物理学的特性は変化していた。Wanら(2005)は、EA2のエピソード性の特徴はチャネル機能の変化に起因し、発作性の特徴はタンパク質の誤処理に起因し、最終的に小脳神経細胞死に至るという仮説を立てた。
.0026 2型エピソード性運動失調症
CACNA1A、39.5kb欠失
Riantら(2008)は、エピソード性運動失調症2型(EA2; 108500)家系の罹患者3人において、CACNA1A遺伝子の39.5-kbのヘテロ接合性欠失を同定した。欠失境界の配列解析から、欠失はAlu配列の相同組換えによって生じたことが示唆された。
.0027 片頭痛、家族性片麻痺、1
CACNA1A, ARG1347GLN
Stamら（2008）は、家族性片麻痺性片頭痛-1（FHM1; 141500）を有する血縁関係のない4家系の罹患者において、CACNA1A遺伝子のエクソン25にヘテロ接合性の4040G-A転移を同定し、その結果、タンパク質ドメインIIIのS4セグメントにおいてarg1347からgln（R1347Q）への置換が生じた。ハプロタイプ解析から創始者効果は除外された。4家系のうち3家系では、発症年齢は3歳以前であった。また、1家系の2人に局所発作がみられた。Stamら(2008)は、R1347Q変異はFHM1に関連するCACNA1A変異の中で、T666M(601011.0002)、R583Q(601011.0018)に次いで3番目に多い変異であると述べている。
.0028エピソード性運動失調、2型
CACNA1A、146.1kb欠失
Labrumら(2009)は、エピソード性運動失調症2型(EA2; 108500)家系の罹患者2人において、CACNA1A遺伝子の146.1-kbのヘテロ接合性欠失を同定した。この欠失は180本の正常対照染色体のパネルでは検出されなかった。
.0029 2型エピソード性運動失調症
CACNA1A、35.7kb欠失
Labrumら(2009)は、4世代にわたる2型エピソード性運動失調症(EA2; 108500)家系の8人の罹患者において、CACNA1A遺伝子の35.7-kbのヘテロ接合性欠失を同定し、その結果エクソン6が欠失した。この欠失は、この家系の罹患していないメンバーや180本の正常対照染色体パネルでは同定されなかった。
.0030 2型エピソード性運動失調症
CACNA1A、35.7kb重複
Labrumら(2009)は、運動失調を伴わない単発性複視を有する指標患者において、CACNA1A遺伝子に35.7kbのヘテロ接合性の重複があり、その結果エクソン6が重複していることを同定した。この患者の父親は典型的なエピソード性運動失調症2型（EA2; 108500）であったと報告されている。この重複は180本の正常対照染色体パネルでは検出されなかった。
.0031 2型エピソード性運動失調症
CACNA1A、7.4kb欠失
Labrumら(2009)は、2型エピソード性運動失調症(EA2; 108500)のプロバンドにおいて、CACNA1A遺伝子のヘテロ接合性7.4kb欠失を同定し、エクソン27の欠失をもたらした。この欠失は180本の正常対照染色体のパネルでは検出されなかった。
.0032 2型エピソード性運動失調症
CACNA1A、86.1-KB欠失
Labrumら(2009)は、2型エピソード性運動失調症(EA2; 108500)のプロバンドにおいて、CACNA1A遺伝子の86.1-kbのヘテロ接合性欠失を同定し、エクソン20から38の欠失をもたらした。この欠失は180本の正常対照染色体のパネルでは検出されなかった。
.0033 2型エピソード性運動失調症
CACNA1A、18.2KB欠失
Labrumら(2009)は、血縁関係のない2例のepisodic ataxia type 2 (EA2; 108500)患者において、CACNA1A遺伝子のヘテロ接合性18.2-kb欠失を同定し、エクソン39から47の欠失をもたらした。この欠失は180本の正常対照染色体のパネルでは検出されなかった。
.0034 家族性片麻痺性片頭痛, 1
CACNA1A、18.2KB欠失
Labrumら(2009)は、散発性片麻痺性片頭痛患者(FHM1; 141500)において、CACNA1A遺伝子のヘテロ接合性18.2kb欠失を同定し、エクソン39から47の欠失をもたらした。この欠失は180本の正常対照染色体のパネルでは検出されなかった。
.0035 発達およびてんかん性脳症 42
CACNA1A、GLU101GLN
発達性てんかん性脳症-42（DEE42；617106）を有する4歳の男児（患者EG1371）において、Epi4Kコンソーシアム（2016）は、CACNA1A遺伝子におけるde novoのヘテロ接合性c.301G-C転座（c.301G-C、NM_023035.2）を同定し、glu101からglnへの置換（E101Q）をもたらした。この変異体の機能研究および患者細胞の研究は行われなかった。生後4週で強直発作が発現した。脳波は移動性焦点発作を伴う乳児てんかん（EIMFS）であった。
.0036 発達およびてんかん性脳症 42
CACNA1A, ALA713THR
Epi4Kコンソーシアム（2016年）は、発達性てんかん性脳症-42（DEE42；617106）を有する血縁関係のない2人の患者（患者T23039およびT24139）において、CACNA1A遺伝子におけるヘテロ接合性のc.2137G-A転移（c.2137G-A、NM_023035.2）を同定し、ala713からthrへの置換（A713T）をもたらした。1人の患者における変異はde novoで発生し、もう1人の患者と同様の罹患をした兄弟（患者T24629）における変異は、変異の体細胞モザイク（母親のリンパ球における変異負荷6.3％）であった罹患していない母親から受け継いだものであった。同じ変異は、EPI4KコンソーシアムおよびEpilepsy Phenome/Genome Project（2013年）により、DEE42患者においても同定されていた。変異体の機能研究および患者細胞の研究は行われなかった。患者は新生児期にてんかん発作を発症した。
.0037 発達およびてんかん性脳症 42
CACNA1A, ALA1511SER
発達およびてんかん性脳症-42（DEE42；617106）の女児（患者EG1519）において、Epi4Kコンソーシアム（2016）は、SLC1A2遺伝子におけるde novoのヘテロ接合性c.4531G-T転座（c.4531G-T、NM_023035.2）を同定し、ala1511-to-ser（A1511S）置換をもたらした。この変異は、Exome Sequencing Project、1000 Genomes Project、ExACのデータベースでは発見されなかった。変異体の機能研究および患者細胞の研究は行われなかった。患者は生後1日目にてんかん状態を発症した。
