承認済シンボル:BRSK2
遺伝子名:BR serine/threonine kinase 2
参照:
HGNC:
AllianceGenome : HGNC : 11405
NCBI:9024
遺伝子OMIM番号609236
Ensembl :ENSG00000174672
UCSC : uc001ltj.5
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ:BR serine/threonine kinases
遺伝子座: 11p15.5
遺伝子の別名
STK29
chromsosome 11 open reading frame 7
PEN11B
SAD-A
Alias names
serine/threonine kinase 29
brain selective kinase 2
概要
BRSK2の活性は、神経細胞の生存とアポトーシス(プログラムされた細胞死)の調節にも関与していると考えられています。また、シナプスの可塑性や記憶形成にも影響を与える可能性があります。これらの機能は、BRSK2がシグナル伝達経路の重要な調節因子であることを示唆しています。
BRSK2遺伝子の変異や機能不全は、神経発達障害や他の神経系の異常に関連している可能性がありますが、この分野における研究はまだ進行中です。BRSK2のより詳細な機能やその病理的役割については、今後の研究でさらに明らかにされることが期待されています。
遺伝子と関係のある疾患
BRSK2遺伝子に関する研究は、自閉症スペクトラム障害(ASD)との関連性を示唆しています。De Rubeisら(2014年)とIossifovら(2014年)による研究では、Autism Sequencing ConsortiumとSimons Simplex CollectionからのASD患者において、BRSK2遺伝子のde novo(新規)機能喪失型バリアントとインフレーム欠失型バリアントが同定されました。
Hiattら(2019年)は、BRSK2遺伝子の稀なヘテロ接合体変異を持つ、発話遅延、知的障害、運動遅延、自閉症、行動異常を示す9人の神経発達障害患者を特定しました。また、SPARKコホートにおいて、BRSK2遺伝子のde novo機能喪失型バリアントがさらに2つ同定されました。
Zhou et al.(2022年)の研究では、SPARKコホートからの新規症例35,130例を含む合計42,607例のASD患者を対象に、稀なde novoおよび遺伝性コードバリアントの解析を行い、BRSK2がエクソームワイドで有意な関連性を示す遺伝子として同定されました。
これらの研究は、BRSK2遺伝子が自閉症スペクトラム障害に関連する重要な遺伝子であることを示しており、この遺伝子の変異が神経発達障害の一因となる可能性があることを示唆しています。(出展)
遺伝子の発現とクローニング
一方、Luら(2004年)は酵母Cdr2に類似した配列をESTデータベースで検索し、精巣cDNAライブラリーのスクリーニングによりBRSK2をクローニングし、これをSAD1と呼びました。推定される778アミノ酸のタンパク質は87kDの分子量を持ち、系統学的解析から、BRSK2はキナーゼのMARKサブファミリーに属することが示されました。ノーザンブロット解析によると、3.5kbの転写産物は広く発現しており、特に脳と精巣での発現レベルが高いことが分かりました。
遺伝子の構造
マッピング
遺伝子の機能
Luら(2004年)は同期化された神経膠芽腫細胞を用いてノーザンブロット分析を行い、細胞周期のG1/S境界でBRSK2の発現が容易に検出されることを発見しました。さらに、細胞がM期に近づくにつれてBRSK2の発現がわずかに増加し、次のG1期には減少しました。しかし、ウェスタンブロット分析では、細胞周期を通じてBRSK2のタンパク質レベルが比較的一定であることがわかりました。
昆虫細胞で発現させたBRSK2は、in vitroアッセイでWEE1A(193525)、CDC25C(157680)、CDC25B(116949)を特異的にリン酸化しました。しかし、キナーゼ欠損変異体(lys59→ala)ではリン酸化することはありませんでした。HeLa細胞でBRSK2を過剰発現させると、CDC25Cのリン酸化が増加しました。
電離放射線ではなく、紫外線(UV)照射またはメチルメタンスルホン酸によって誘発されたDNA損傷は、カフェイン感受性でBRSK2キナーゼ活性を高め、BRSK2が細胞質から核へと移動することを引き起こしました。BRSK2の過剰発現はHeLa細胞でG2/M停止を誘発しました。また、BRSK2に対する小干渉RNAは、UV誘発性のG2/M停止を部分的に阻害しました。
Luら(2004)は、BRSK2がUV照射やメチルメタンスルホン酸によるDNA損傷時に、チェックポイントキナーゼとして機能すると結論付けました。
動物モデル
胚発生19日目には、これらの二重変異体の胚の前脳は、正常なコントロール群と比較して明らかに小さく、神経細胞は星形の形態をとることが多く、軸索と樹状突起の区別が困難な状態でした。これらの神経細胞は、放射状ではなく斜めや接線方向に走る突起を持つことも観察されました。
この研究は、BRSK1とBRSK2の両キナーゼが神経細胞の正常な発達と機能に重要であることを示し、これらの遺伝子の機能不全が神経発達障害にどのように関連しているかを理解する上で重要な手がかりを提供しています。