ASXL1

additional sex combs like 1
additional sex combs like 1, transcriptional regulator
additional sex combs like transcriptional regulator 1
KIAA0978
putative Polycomb group protein ASXL1 isoform 1
putative Polycomb group protein ASXL1 isoform 2

ASXL1遺伝子は、クロマチンリモデリングに関与するタンパク質の生成を指示します。クロマチンリモデリングは、DNAとタンパク質の複合体であるクロマチンの構造を変えるプロセスで、これによってDNAのパッキングの度合いと遺伝子の活性が変わります。ASXL1タンパク質は、HOX遺伝子群を含む多くの遺伝子の発現を制御し、これらの遺伝子を活性化または抑制します。さらに、ASXL1はプロモーター領域のメチル化に関与し、これによって遺伝子の活性が調節されます。プロモーター領域のメチル化は遺伝子の活性を抑制し、非メチル化は活性化に寄与します。

ASXL1は、ヒトとショウジョウバエの間で保存されている遺伝子で、ショウジョウバエではasxと呼ばれています。asxは、ホメオティック遺伝子座という特殊な遺伝子のグループの働きを調節する重要な役割を果たしています。asxは、ホメオティック遺伝子座の発現を促進するエンハンサー・オブ・トリソラックス（EOT）と、発現を抑制するポリコーム（PC）という二つのタンパク質複合体の構成要素となるクロマチンタンパク質をコードしています。

ASXL1遺伝子は、ショウジョウバエのasx遺伝子のヒトにおける対応物（ホモログ）です。ショウジョウバエのasx遺伝子は、エンハンサー・オブ・トリソラックス（Trithorax; 159555参照）とポリコーム（Polycomb; 610231参照）の遺伝子群に属し、これらはクロマチンタンパク質をコードするETP（Enhancer of Trithorax and Polycomb）遺伝子です。これらの遺伝子は、ショウジョウバエのホメオティック遺伝子座の活性化とサイレンシング（抑制）の両方を維持するのに重要な役割を果たします。ホメオティック遺伝子座は、生物の体の部位特異的な発達を調節する遺伝子であり、これらの遺伝子の正確な調節は、生物の正常な発達に不可欠です。ASXL1遺伝子の機能は、この重要な調節メカニズムをヒトで担っていることを示唆しています。

Bohring-Opitz syndrome オピッツ三角頭蓋症候群（ボーリングオピッツ症候群）605039 AD　 3

Myelodysplastic syndrome, somatic 骨髄異形成症候群、体細胞突然変異614286 3

このテキストは、ASXL1遺伝子のクローニングとその発現に関する研究結果を要約しています。主なポイントは以下の通りです。

Nagaseらによる研究（1999）:
ヒト脳cDNAライブラリーからASXL1の部分クローンを同定し、KIAA0978と命名しました。
RT-PCR ELISAを用いて、成体および胎児のさまざまな組織、特に成体脳の特定領域においてASXL1の低〜中程度の発現を検出しました。

Fisherらによる研究（2003）:
成体心臓cDNAライブラリーのスクリーニングにより、ASXL1のコード配列をカバーする重複クローンを得ました。
推定されたASXL1タンパク質は1,541アミノ酸から構成され、分子量は165.5kDです。
ASXL1タンパク質の特徴は、セリンリッチ領域、核局在シグナル、PESTモチーフ、核内受容体結合モチーフ、ショウジョウバエasxと高い配列同一性を持つ領域、グリシンに富んだ領域、さらに3つのPEST配列、植物ホメオドメイン（PHD）を含みます。
ASXL1はショウジョウバエasxの特定のモチーフを欠いていますが、マウスAsxl1とは70％以上、ショウジョウバエasxとは21％のアミノ酸同一性を持っています。
ノーザンブロット解析によると、ASXL1の転写産物は8.0kbと6.0kbの可変発現が確認されました。
発現は精巣で最も高く、胸腺、卵巣、リンパ節、虫垂では中程度で、他の組織では非常に低かった。成体の肝臓と腎臓では検出されませんでした。
精巣では、他の組織には見られない5.0kbの転写物も発現していました。

これらの研究は、ASXL1遺伝子の構造とその発現パターンに関する重要な洞察を提供しており、この遺伝子がどのようにしてさまざまな組織で機能するかを理解するための基盤を築いています。

Fisherら（2003年）による研究で、ASXL1遺伝子が13のエクソン（遺伝子のコーディング領域）を含んでおり、その全長が81キロベース（kb）に及ぶことが明らかになりました。この中で、エクソン13は3プライムUTR（未翻訳領域）全体を含んでおり、その長さは約5キロベースです。一方で、最も小さいエクソンであるエクソン3の長さはわずか3ベースペア（bp）です。このような情報は、遺伝子の構造や機能を理解する上で重要です。

Fisherら（2003年）の研究により、ASXL1遺伝子は染色体20q11.21に位置していることが明らかになりました。彼らはフィッシュ法（FISH）とゲノム配列解析を使用して、ASXL1遺伝子をKIF3B遺伝子（603754）とDNMT3B遺伝子（602900）の間にマッピングしました。FISH法は特定のDNA断片に対して特異的なフルオレセントプローブを使用し、ゲノム内のそのDNA断片の正確な位置を特定する技術です。この研究によって、ASXL1遺伝子の正確な染色体上の位置が特定され、それが遺伝的研究や疾患の理解に役立てられています。

Parkら（2011）の研究は、マウスとヒトの細胞株を使用して、ASXL1とASXL2遺伝子が脂肪形成において異なる役割を果たすことを明らかにしました。この研究の主な発見は以下の通りです。

ASXL1とASXL2の役割:
マウスAsxl1およびヒトASXL2が、PPARα（PPARA）およびPPAR-γ（PPARG）と相互作用し、脂肪形成において相反する役割を果たします。
Asxl1は、マウス3T3-L1細胞においてPPAR-γの転写活性を抑制し、脂肪分化を阻害しました。
一方、ASXL2はPPAR-γの活性を促進し、脂肪形成を誘導しました。

機能機構:
Asxl1のヘテロクロマチンタンパク質-1（HP1）結合ドメインが、その抑制活性に必要であることが判明しました。
HP1結合ドメインが欠けると、Asxl1はPPAR-γ活性を促進し、脂肪形成を誘導しました。
Asxl1はAp2プロモーターをHP1-αおよびlys9-メチル化ヒストンH3と共に占有し、脂肪生成遺伝子の発現を抑制しました。
ASXL2は、活性化因子であるヒストンリジンN-メチルトランスフェラーゼMLL1およびlys9-アセチル化およびlys4-メチル化H3ヒストンと共にAp2プロモーターを占有し、脂肪生成遺伝子の発現を増加させました。

結論:　Parkらは、ASXL1がPPARγのコアプレッサー（抑制因子）であり、ASXL2がPPARγのコアアクチベーター（活性化因子）であると結論付けました。

この研究は、ASXL1とASXL2がPPAR-γの差次的制御を介して脂肪形成を微調整することを示唆しています。
この研究は、脂肪形成の分子メカニズムの理解に貢献し、ASXL1とASXL2が脂肪組織の分化と代謝において重要な役割を果たすことを示しています。これらの知見は、代謝疾患や肥満の治療における新たな治療戦略の開発に役立つ可能性があります。

ASXL1遺伝子は、ショウジョウバエの追加性櫛遺伝子（additional sex combs gene）に類似しており、発育中の胚におけるセグメントの同一性の決定に必要なクロマチン結合タンパク質をコードしています。このタンパク質はポリコームタンパク質グループの一員で、ホメオティック遺伝子座や他の遺伝子座の安定した抑制の維持に必要です。

このタンパク質は、脂肪細胞分化の負の制御、シグナル伝達の制御、レチノイン酸への応答などの過程に関与していると予測されています。また、心臓の形態形成、造血器官やリンパ器官の発生、肺嚢の発生などの生物学的プロセスにも関与すると考えられています。

さらに、この遺伝子によってコードされるタンパク質は、核内受容体コアクチベーター1と協力してレチノイン酸受容体のリガンド依存性コアクチベーターとして機能するとされています。このタンパク質は、局所的にクロマチンを変化させて特定の遺伝子の転写を促進する一方で、他の遺伝子の転写を抑制すると考えられています。

この遺伝子の変異は、骨髄異形成症候群や慢性骨髄単球性白血病など、いくつかの血液疾患と関連しているとされています。また、選択的スプライシングにより複数の転写産物が生じることが報告されています。

この情報は、特定の遺伝子がコードするタンパク質が、細胞の発育や癌などの疾患の進行にどのように関与するかを理解するために重要です。タンパク質の機能とその調節が、さまざまな生物学的プロセスと疾患の発生に深く関わっていることがわかります。

骨髄性悪性腫瘍における体細胞突然変異

Gelsi-Boyerら（2009年）の研究では、ASXL1遺伝子が骨髄性悪性腫瘍、特に骨髄異形成症候群（MDS）や急性骨髄性白血病（AML）で腫瘍抑制因子として機能する可能性が示唆されました。彼らは38検体のMDS/AML患者のうち5検体（16%）で、ASXL1遺伝子のヘテロ接合体細胞変異を特定しました。さらに、慢性骨髄単球性白血病（CMML）の44検体中19検体（43%）で同様の変異が見られました。全ての変異はエクソン12に集中しており、タンパク質のC末端PHDフィンガーの機能を損なう可能性がありました。

Carbucciaら（2009年）は、64検体の骨髄増殖性新生物のうち5検体（7.8%）にASXL1遺伝子のヘテロ接合体切断型変異を同定しました。これには本態性血小板血症、原発性骨髄線維症、AMLが含まれていました。

Chouら（2010年）によると、de novo AMLの成人501患者のうち54人（10.8%）で、ASXL1遺伝子のエクソン12にPHDドメインを破壊する変異が見つかりました。ASXL1遺伝子変異は、高齢、男性、孤立型トリソミー8、RUNX1変異、HLA-DRおよびCD34の発現などと関連していましたが、一部の他の白血病関連遺伝子変異や細胞マーカーとは逆相関していました。ASXL1変異を持つ患者は生存期間が短かったものの、これが独立した予後不良因子とはされませんでした。再発または難治性状態の患者の一部では、ASXL1変異が変化または消失していることが確認され、疾患の進行中に変異が変化する可能性があることが示唆されました。

ボーリング・オピッツ症候群

ボーリング・オピッツ症候群は、ASXL1遺伝子の異常によって引き起こされる重篤な発達障害および奇形障害です。Hoischenら（2011年）によるエクソーム配列決定と直接塩基配列決定により、ボーリング・オピッツ症候群患者7人にASXL1遺伝子の7つの異なるde novoヘテロ接合性ナンセンス変異や切断変異が同定されました。この症候群は子宮内発育遅延、摂食不良、重度の精神遅滞などを特徴とします。Maginiら（2012年）もまた、血縁関係のない2人の患者からASXL1遺伝子の2つの異なるde novoヘテロ接合性切断変異を同定しました。さらに、Leonら（2020年）はボーリング・オピッツ症候群の軽症例において、ASXL1遺伝子のde novoスプライシング変異のヘテロ接合性を特定しました。これらの研究は、ASXL1遺伝子の変異がボーリング・オピッツ症候群の発症に関与していることを示しています。

Abdel-Wahabら（2013）の研究は、Asxl1遺伝子の欠損がマウスにおいてどのような影響を及ぼすかを調査したものです。この研究から得られた主な知見は以下の通りです。

Asxl1欠損マウスの発育異常:
Asxl1遺伝子が欠損しているマウスは、無眼球症、小頭症、口蓋裂、下顎奇形などの複数の発育異常を示しました。

造血特異的欠失マウスにおける影響:
Asxl1の造血特異的欠失マウスは、ヒトの骨髄異形成症候群（MDS）に特徴的な症状、すなわち造血幹／前駆細胞数の増加に伴う進行性の多系統細胞減少症および異形成を発症しました。

Asxl1欠損造血細胞の移植実験:
Asxl1欠損造血細胞を連続して移植すると、Asxl1欠損マウスよりも短い潜伏期で致死的な骨髄性障害を引き起こしました。

Asxl1とTet2の関連性:
Asxl1の欠失は造血幹細胞の自己複製能力を低下させることが分かりましたが、これはMDS患者においてASXL1と頻繁に共変異する遺伝子であるTet2の同時欠失により回復しました。
Asxl1/Tet2二重ノックアウトマウスは、単一遺伝子ノックアウトマウスと比較して、より速い死亡率とMDS様の表現型を示しました。

ヒストン修飾の変化:
Asxl1の欠損は、ヒストンH3 lys27トリメチル化のゲノムワイドな減少をもたらし、造血調節因子の発現調節異常を引き起こしました。

遺伝子の同定:
マウスの造血細胞におけるAsxl1の染色体免疫沈降とDNA配列決定を通じて、Asxl1によって制御される遺伝子のサブセットが同定されました。

この研究は、ASXL1が発生と造血において重要な役割を果たしていることを示しています。これらの発見は、特にMDSや他の血液学的障害の病態生理の理解に貢献し、将来的な治療戦略の開発に役立つ可能性があります。

アレリック症候群 ( 8 例 )：　Clinvarはこちら

.0001 ボーリング-オピッツ症候群
Asxl1, Gln925ter
ボーリング-オピッツ症候群（605039）の患者において、Hoischenら（2011）は、ASXL1遺伝子に2773C-Tのde novo heterozygous transitionを同定し、gln925からterへの置換（Q925X）をもたらした。患者は6歳で死亡した。

.0002 ボーリング-オピッツ症候群
ASXL1, ARG404TER
ボーリング・オピッツ症候群（605039）の7歳の女児において、Hoischenら（2011）はASXL1遺伝子のde novoヘテロ接合1210C-T転移を同定し、arg404-to-ter（R404X）置換をもたらした。

.0003 ボーリング-オピッツ症候群
ASXL1, SER1028TER
Hoischenら（2011）は、ボーリング・オピッツ症候群（605039）の2歳半の女児において、ASXL1遺伝子のde novo heterozygous 3083C-A転座を同定し、Ser1028-to-ter（S1028X）置換をもたらした。

.0004 ボーリング-オピッツ症候群
ASLX1, 1-bp dup, NT2535
ボーリング・オピッツ症候群（605039）の24歳女性において、Hoischenら（2011）は、ASXL1遺伝子のヌクレオチド2535に、フレームシフトと早期終結（Ser846GlnfsTer5）をもたらすde novo heterozygous 1-bp重複を同定した。

.0005 ボーリング-オピッツ症候群
ASLX1, GLN733TER
ボーリング・オピッツ症候群(605039)の女性乳児において、Hoischenら(2011)は、ASXL1遺伝子のデノボヘテロ接合2197C-T転移を同定し、gln733からterへの置換(Q733X)をもたらした。患者は出生後23時間で死亡した。

.0006 ボーリング-オピッツ症候群
ASLX1、5bpの欠損、NT2407
ボーリング・オピッツ症候群(605039)の典型的な特徴を有する3歳の女児において、Maginiら(2012)は、ASLX1遺伝子(2407_2411del)にデノボヘテロ接合性の5bp欠失を同定し、フレームシフトと早期終止(Gln803ThrfsTer17)をもたらした。この変異は2つの大規模データベースでは見つからなかった。

.0007 ボーリング-オピッツ症候群
ASLX1, ARG965TER
ボーリング・オピッツ症候群(605039)の典型的な特徴を有する7歳の男児において、Maginiら(2012)は、ASLX1遺伝子におけるde novo heterozygous 2893C-T転移を同定し、arg965からterへの置換(R965X)をもたらした。この変異は2つの大規模データベースでは見つからなかった。

.0008 ボーリング-オピッツ症候群
ASLX1, IVS12, A-G, -2
Leonら（2020）は、ボーリング・オピッツ症候群（BOPS；605039）の軽症例である5歳の女児の全ゲノム配列決定により、ASLX1遺伝子のイントロン12の正規スプライスアクセプター部位にde novoのヘテロ接合性c.1720A-G転移（ENST00000375687）が同定され、その結果、フレームシフトと21残基後の早期停止コドン（Ile574ValfsTer22）が生じた。サンガー配列決定による患者線維芽細胞のmRNAスプライシングパターンの解析から、この変異はイントロン12を完全に保持することが示された。その結果、タンパク質のC末端が欠損していることが予測された。この患者は以前、Yuanら（2019）によりコーネリア・ド・ランゲ様表現型を有する患者3として報告されていた。

www.omim.org/entry/612990