承認済シンボル：ARHGEF6
遺伝子名：Rac/Cdc42 guanine nucleotide exchange factor 6
参照：
HGNC: 685
AllianceGenome : HGNC : 685
NCBI：9459
遺伝子OMIM番号300267
Ensembl :ENSG00000129675
UCSC : uc004fab.5
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：Pleckstrin homology domain containing
Dbl family Rho GEFs
遺伝子座: Xq26.3
遺伝子の別名
Rac/Cdc42 guanine nucleotide exchange factor (GEF) 6
alphaPIX
Cool-2
KIAA0006
alpha-PIX
Cool2
αPix
Rac/Cdc42 guanine exchange factor (GEF) 6
PAK-interacting exchange factor, alpha
rho guanine nucleotide exchange factor 6
概要
Rho GTPaseは、GDP（グアノシン二リン酸）からGTP（グアノシン三リン酸）へのヌクレオチド交換を介して活性化されます。RGDは、このヌクレオチド交換を促進することによってRho GTPaseを活性化する役割を果たします。活性化されたRho GTPaseは、細胞骨格の再編成を促進し、細胞の形状や移動に影響を与えます。特に、ラメラポディウム（細胞の先端部分に形成される広い、薄い突起）の形成に関与しています。
さらに、RGDはPI3-キナーゼによって活性化されることが示されています。PI3-キナーゼは細胞内のシグナル伝達経路に関わる酵素で、細胞の生存、増殖、分化などのプロセスに影響を与えます。
この遺伝子の変異は、X染色体非特異的認知障害を引き起こすことが知られています。これは、Rho GTPaseとその活性化タンパク質が脳の発達と機能にも重要であることを示しています。認知障害は、知的な能力や学習能力に影響を与える障害であり、この遺伝子の変異がこれらの障害の原因の一つである可能性があります。
Rhoグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）は、細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たす細胞質タンパク質ファミリーの一つです。このタンパク質ファミリーは、Rho GTPアーゼと呼ばれるRhoタンパク質のRas様ファミリーの活性化に重要です。
Rhoタンパク質は、細胞の形態、運動、接着、分裂などの重要な細胞機能の調節に関与する小さなGTP結合タンパク質です。これらのタンパク質は、GDP（グアノシン二リン酸）結合不活性形態とGTP（グアノシン三リン酸）結合活性形態の間で切り替わります。
Rho GEFの主な機能は、Rho GTPアーゼのGDPをGTPに交換することにより、これらのタンパク質を活性化することです。このGDPからGTPへの交換は、Rho GTPアーゼが「オン」状態になり、その後細胞内で多様なシグナル伝達経路を活性化することを可能にします。
Rhoタンパク質の活性化は、細胞骨格の再編成、細胞の移動、細胞の形状の変化、細胞接着および細胞間の通信など、細胞の基本的な機能を調節します。また、これらの過程は発生、創傷治癒、癌の転移など、生物学的プロセスの多くにおいて重要です。
したがって、Rho GEFは細胞生物学において非常に重要な役割を担い、その異常はさまざまな病態、特に癌の進行や転移に関連しています。これらのタンパク質をターゲットとすることにより、新しい治療戦略の開発が期待されています。
遺伝子と関係のある疾患
遺伝子の発現とクローニング
Kutscheら（2000年）はYAC、PAC、コスミドクローンを使用し、X;21転座による重度精神遅滞患者（参照コード300436）のXq26のブレークポイント領域からDNA配列を単離しました。彼らは、776アミノ酸のPIXAタンパク質をコードする6,017bpのcDNA配列を同定しました。Kutscheらは、ARHGEF6ポリペプチドには他のRho GEFファミリーのメンバーにも見られる進化的に保存された領域が含まれていますが、N末端のカルポニン相同性（CH）ドメインはARHGEF6に特有のものであると述べました。正常な脳の異なる部位での発現パターンに大きな違いはありませんでした。患者の転座ブレークポイントはエクソン10と11の間にあるとされています。
遺伝子の構造
Kutscheら（2000年）とLowerとGecz（2001年）は、PIXA遺伝子が22のエクソンから構成されていることを明らかにしました。
マッピング
遺伝子の機能
Kutscheら（2000年）は、ARHGEF6（別名PIXA）がX連鎖性精神遅滞の原因遺伝子であり、そのタンパク質が細胞骨格の組織化、細胞の形状、運動性を媒介するRho GTPaseサイクルに関与していることを発見しました。これは、ARHGEF6が精神遅滞の分子的基盤に深く関与していることを示唆しています。
Rosenbergerら（2003年）は、ARHGEF6の全長コード領域を用いた酵母2-ハイブリッドスクリーニングで、新規の結合パートナーとしてPARVBを同定しました。免疫蛍光法によって、ARHGEF6とPARVBがフィブロネクチンに接着して広がった細胞の細胞周辺部のラメリポディアやラッフルに共局在することが示されました。また、ARHGEF6はその近縁ホモログであるARHGEF7とも相互作用することが確認されました。X連鎖性非特異的精神遅滞患者で以前に同定された2つのARHGEF6変異が、ARHGEF6とPARVBとの相互作用を消失させたことも示されました。これらのデータから、ARHGEF6とPARVBの結合には、N末端のCHドメインとC末端のコイルドコイルドメインが必要である可能性が示唆されました。PARVBはインテグリン結合キナーゼ（ILK）と相互作用し、インテグリンを介した細胞-基質相互作用に関与しています。Rosenbergerらは、ARHGEF6がインテグリンを介したシグナル伝達に関与し、GTPase RAC1および/またはCDC42の活性化につながる可能性を示唆しました。
これらの研究は、ARHGEF6（PIXA）が細胞骨格の再構成、細胞運動性、細胞接着などの重要な細胞プロセスにおいて重要な役割を果たしていることを示しており、特に精神遅滞の分子メカニズムの理解に寄与しています。
分子遺伝学
また、LowerとGecz（2001年）は、Borjeson-Forssman-Lehmann症候群（BFLS; 301900）またはMRX27の個体における変異解析を行いました。この研究では、同じXq領域にマップされるARHGEF6遺伝子に異常がないことが確認されました。Gedeonら（1996年）による以前の研究でBFLSやMRX27に関連する個体についての調査が行われていましたが、LowerとGeczの研究により、ARHGEF6遺伝子とこれらの症候群の直接的な関連は否定されたことになります。
これらの研究は、特定の遺伝的変異が特定の疾患と関連しているかどうかを理解するために重要です。特に、遺伝子の変異が病気の原因となるかどうかを確定するためには、異なる症候群や症状を持つ患者群においてその遺伝子の変異を調査することが必要です。このような除外研究は、遺伝的変異と特定の疾患との関係を明らかにするための重要なステップです。
アレリックバリアント
0.0001再分類-意義不明のバリアント
ARHGEF6、IVS1AS、T-C、-11（rs140322310）
このバリアントは、以前はMENTAL RETARDATION, X-LINKED 46と題されていたが、Hamosh（2018）によるExACデータベースのレビューに基づいて再分類された。
非特異的X連鎖性精神遅滞（MRX46；300436）を有するオランダの大家族の罹患男性において、Kutscheら（2000）はARHGEF6遺伝子の変異を同定した。IVS1-11T-Cの塩基変化は予測されるスプライシング効率にわずかな影響を与えたが、170本の対照染色体では検出されなかった。罹患した男性では、RT-PCR増幅により2つの異なるサイズの産物が検出された：野生型断片に対応する大きなアンプリコンと、エクソン1がエクソン3にスプライシングされた小さなアンプリコンである。このように、MRX46ファミリーの精神遅滞男性はすべて、エクソン2のスキップが亢進していた。
Hamosh（2018）は、IVS1-11T-Cバリアント（rs140322310）が、ExACデータベース（2018年11月21日）の53ヘミ接合体に存在することを発見し、このバリアントは病原性ではないことを示唆した。
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
