目次
16p12.2微小欠失症候群の症状と原因
遺伝とTwo-Hit理論を臨床遺伝専門医が解説
Q. 16p12.2微小欠失症候群とはどのような病気ですか？
A. 16番染色体短腕（16p12.2）の一部（約520kb）が欠失することで生じる染色体微細構造異常です。
発達遅滞や知的障害、自閉スペクトラム症（ASD）などのリスク因子ですが、「不完全浸透」により、欠失を持っていても症状が出ない人も多く存在します。発症には「Two-Hit（ツーヒット）理論」と呼ばれる複合的な要因が関与しています。
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➤原因 → 16番染色体p12.2領域（約520kb）の微小欠失
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➤主要症状 → 発達遅滞（言語遅滞）、知的障害、ASD、てんかん、心奇形、小頭症など
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➤重要な特徴 → Two-Hit理論：この欠失単独では発症せず、別の要因（Second Hit）が加わることで症状が顕在化するモデル
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➤診断方法 → 染色体マイクロアレイ検査（CMA）が必須（通常の染色体検査では検出困難）
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➤頻度 → 一般集団で約1/1,750人（0.057%）と比較的頻度の高いCNV
1. 16p12.2微小欠失症候群とは｜基本情報
【結論】 16p12.2微小欠失症候群は、16番染色体短腕のp12.2領域（約520kb）が欠失する状態です。この欠失は単独で必ず発病するものではなく、神経発達障害に対する「強力なリスク因子（感受性因子）」として働きます。一般集団でも約1,750人に1人がこの欠失を持っていますが、その多くは無症状です。
「検査で16p12.2欠失が見つかった」という場合、必ずしも重篤な障害が出るわけではありません。症状の程度には個人差が非常に大きく、これを理解するためには後述する「Two-Hit理論」を知ることが重要です。
16p12.2微小欠失の概要
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 疾患名 | 16p12.2微小欠失症候群 (16p12.2 Microdeletion) |
| 原因 | 16p12.2領域の約520kbの欠失 |
| 頻度 | 一般集団：約1/1,750人 (0.057%) 臨床集団（発達障害等）：約1/100〜200人 (0.5-1%) |
| 遺伝形式 | 常染色体顕性（優性）遺伝（不完全浸透） |
| 責任遺伝子 | EEF2K, CDR2, UQCRC2, POLR3E, MOSMOなど7-8遺伝子 |
💡 用語解説：「感受性因子（Susceptibility Factor）」とは？
それを持っているだけで必ず病気になる「原因遺伝子」とは異なり、「病気になりやすい体質を作る遺伝的背景」のことを指します。16p12.2欠失は、脳の発達における「バッファ（ゆとり）」を減少させ、他のダメージ（遺伝的変異や環境要因）に対して脆弱な状態を作ると考えられています。
2. 16p12.2微小欠失症候群の主な症状
【結論】 症状は発達遅滞（特に言語）、知的障害、ASD、てんかん、心奇形などが報告されていますが、無症状から重度まで個人差が極めて大きいのが特徴です。特定の「顔つき」などの身体的特徴は一貫していません。
神経発達および精神医学的症状
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発達遅滞 (DD)：特に言語発達遅滞が顕著です。
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知的障害 (ID)：軽度から重度まで様々ですが、正常範囲の知能を持つ人も多数います。
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自閉スペクトラム症 (ASD)：患児の約30〜46%にASDまたは自閉的特徴が見られます。
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てんかん：約30〜40%で報告され、熱性けいれんから難治性まで多様です。
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精神疾患：成人期において統合失調症のリスクが高まることが報告されています。
身体的特徴・合併症
身体的な症状は一貫していませんが、以下のような合併症が見られる場合があります。
| 部位 | 主な症状 |
|---|---|
| 頭部・顔面 | 小頭症（約30%）、口蓋裂、平坦な顔、耳介奇形など |
| 心臓 | 心室中隔欠損 (VSD)、心房中隔欠損 (ASD) などの先天性心疾患 |
| 聴覚 | 難聴（伝音性・感音性）。特に遠位欠失を含む場合はOTOA遺伝子の影響でリスク増 |
| その他 | 低身長、筋緊張低下 (Hypotonia)、腎奇形、停留精巣など |
3. 発症メカニズム｜Two-Hit理論
【結論】 16p12.2欠失の最大の特徴は、「Two-Hit（ツーヒット）モデル」で説明される発症メカニズムです。欠失単独（First Hit）では無症状のことが多いですが、そこに別の要因（Second Hit）が加わることで症状が顕在化・重症化します。
🎯 Two-Hit（二重打撃）モデルの解説
- First Hit (16p12.2欠失)：
コップに半分水が入った状態。脳の発達における「バッファ（予備能）」を低下させ、脆弱な遺伝的背景を作ります。 - Second Hit (追加の要因)：
別のCNV（染色体微小欠失・重複）、遺伝子変異、環境要因など。
これが「残りの水」として加わることで、コップから水が溢れ（発症し）、重篤な症状が現れます。
実際、症状のある患児の約25〜30%で、別の大きなCNV（Second Hit）が見つかっています。
欠失に含まれる責任遺伝子
欠失領域（約520kb）には、以下の重要な遺伝子が含まれています。これらが半分しか機能しないこと（ハプロ不全）が、脆弱性の基盤となります。
EEF2K (シナプス機能)
タンパク質合成を制御する酵素。学習・記憶やシナプス可塑性（脳の柔軟性）に重要で、知的障害やASDとの関連が示唆されています。
CDR2 (小脳機能)
小脳に多く発現し、細胞分裂に関与。小脳機能障害や運動発達遅滞に関わる可能性があります。
UQCRC2 (エネルギー代謝)
ミトコンドリアのエネルギー産生に不可欠。機能低下は脳や心臓などエネルギーを多く使う臓器に影響する可能性があります。
4. 16p12.2微小欠失症候群の診断方法
【結論】 確定診断には染色体マイクロアレイ検査（CMA）が不可欠です。通常の染色体検査（G分染法）では、この微小な欠失（520kb）は見逃されてしまいます。
| 検査方法 | 判定能力 | 備考 |
|---|---|---|
| 染色体マイクロアレイ (CMA) | ◎ 診断可能 | ゴールドスタンダード。微小欠失を高精度に検出 |
| 通常の染色体検査 (Gバンド) | ✕ 検出不可 | 520kbは小さすぎて顕微鏡では見えません |
| NIPT (出生前) | △ 通常は不可 | 一般的なNIPTでは検出困難。微細欠失対応でもパネルに含まれない場合が多い |
⚠️ 重要：通常のNIPT（トリソミー検査）やGバンド検査が「陰性」であっても、16p12.2欠失が否定されたわけではありません。発達の遅れなどが気になる場合は、CMAによる精査が必要です。
5. 治療と長期管理
【結論】 根本的な治療法はありませんが、症状に応じた対症療法と早期療育が有効です。症状の個人差が大きいため、一人ひとりに合わせたオーダーメイドの支援計画が必要です。
発達・教育支援
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早期療育（PT/OT/ST）
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特別支援教育の活用
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SST（ソーシャルスキルトレーニング）
医療的管理
- •
心エコー等の定期検査
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てんかん発作の管理・投薬
- •
精神疾患（統合失調症等）の早期発見
6. 遺伝カウンセリングと家族への遺伝
【結論】 16p12.2欠失の90%以上は親からの遺伝であり、新生突然変異（de novo）は少数です。しかし、親は無症状（保因者）であることが多く、「親が大丈夫だから子供も大丈夫」とは言い切れない複雑さがあります。
- ①
親の罪悪感を軽減する：「Two-Hit理論」を用いて、親から受け継いだ欠失（First Hit）だけでは発症しなかったこと、お子さんの症状は偶発的な要因（Second Hit）が重なった結果であることを説明します。
- ②
両親の検査推奨：親が保因者かどうかを確認することは、将来の妊娠における再発リスク評価に重要です。
- ③
再発リスク：親が保因者の場合、次子へ遺伝する確率は50%です。しかし、遺伝しても症状が出るかどうかは不完全浸透のため予測困難です。
7. 出生前診断について｜NIPTと羊水検査
【結論】 16p12.2欠失は非常に微小（520kb）であるため、一般的なNIPTでは検出困難であり、ミネルバクリニックのスーパーNIPT（12微細欠失プラン）にも含まれていません。確定診断には羊水検査（CMA）が必要です。
出生前検査の注意点
| 検査 | 検出可能性 | 備考 |
|---|---|---|
| 通常のNIPT | ✕ 不可 | トリソミー（21,18,13）のみ検査 |
| 羊水検査＋CMA | ◎ 確定診断 | Gバンド法では検出できない微小欠失を確定診断可能。 ※学会指針では、原則として超音波での構造異常がある場合などが対象とされています。 |
⚠️ 予後予測の難しさ：羊水検査で16p12.2欠失が見つかっても、胎児に将来どの程度の症状が出るか、あるいは無症状で済むかを正確に予測することは極めて困難です。慎重な遺伝カウンセリングが必要です。
8. ミネルバクリニックのサポート体制
ミネルバクリニックでは、臨床遺伝専門医の専門性を活かした診療体制を整えています。16p12.2欠失を含む染色体異常の検査から、結果説明、フォローまで一貫してサポートいたします。
🏥 院内で確定検査まで対応
2025年6月より産婦人科を併設し、羊水検査・絨毛検査も院内で実施可能に。転院の必要がなく、心理的負担を軽減できます。
💰 互助会で費用面も安心
NIPT受検者全員に互助会制度（8,000円）が適用され、陽性時の確定検査（羊水検査）費用が全額補助されます。
一人で悩まず、専門医を頼ってください
16p12.2欠失の診断や遺伝について詳しく知りたい方、
出生前検査を検討している方は臨床遺伝専門医にご相談ください。
※オンライン診療も対応可能です
よくある質問（FAQ）
🏥 一人で悩まないでください
16p12.2欠失について心配なこと、検査を受けるかどうか迷っていること、
どんなことでもお気軽にご相談ください。
臨床遺伝専門医があなたとご家族に寄り添います。
参考文献
- [1] Girirajan S, et al. A recurrent 16p12.1 microdeletion supports a two-hit model for severe developmental delay. Nat Genet. 2010;42(3):203-209. [PubMed]
- [2] Girirajan S, et al. 16p12.2 Recurrent Deletion. 2015 Feb 26. In: Adam MP, et al, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. [GeneReviews]
- [3] MedlinePlus Genetics. 16p12.2 microdeletion. [MedlinePlus]
- [4] Pizzo L, et al. Rare variants in the genetic background modulate cognitive and developmental phenotypes in individuals with rare copy number variants. Genet Med. 2020. [PubMed]
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